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    硬脂酸鎂和香精物料屬性及其潤滑性能相關(guān)性研究

    2022-02-04 04:07:34鄭智元劉正宇何東升孫春萌涂家生
    藥學(xué)研究 2022年12期
    關(guān)鍵詞:堆密度潤滑性壓片

    鄭智元,劉正宇,何東升,孫春萌,涂家生

    (中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系,國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評價重點實驗室,中國藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評價中心,江蘇 南京 210009)

    在壓片的推片過程,片劑從中模中受下沖上升而向上運動,其作用在沖模壁上的徑向壓力使處于相互運動的片劑側(cè)面與沖模壁產(chǎn)生摩擦力。當摩擦力較大時,片劑的側(cè)面會出現(xiàn)明顯的劃痕、色澤不均勻等現(xiàn)象。摩擦進一步增強,導(dǎo)致片劑裂片或崩角,甚至磨損中模內(nèi)壁致永久性損壞,這種現(xiàn)象稱為“澀沖”。隨著制劑行業(yè)競爭日趨激烈和集中帶量采購范圍擴大,各大藥企對于生產(chǎn)效率、產(chǎn)能等要素的要求不斷提高。因此,深入理解和研究壓片過程的潤滑行為,科學(xué)評價輔料的潤滑性能,對于保證片劑品種的順利生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量顯得尤為必要。

    在制劑研究過程中,改善“澀沖”的思路一般包括但不限于:①增大潤滑劑劑量;②劑量不變情況下,采用潤滑性能更好的潤滑劑;③采用更利于出片的片型,例如圓形片比異形片更利于出片;④采用抗磨性優(yōu)秀的壓片模具材料,如A2、D2高碳鋼、碳化鎢、氧化鋯等;⑤對中模內(nèi)壁特殊涂層處理,例如硼和聚四氟乙烯加入至鎳中可加強電鍍涂層的光滑性;⑥采用潤滑劑霧化噴涂方案,如Fette公司的PKB裝置可將潤滑劑噴涂在沖頭和中模表面,增加藥品與金屬接觸面的潤滑劑含量。在研發(fā)階段通常采用①②③以降低出片力,上市后生產(chǎn)可考慮采用④⑤⑥以改善問題,但后者的成本較高。因此在片劑品種研發(fā)階段便應(yīng)當對潤滑研究有足夠的重視。然而在充分研究的情況下,上市后生產(chǎn)仍有個別批次壓片“澀沖”,這可能是不同品牌或不同批次輔料的潤滑性能差異造成的。

    Kikuta等[1]采用公式 Fe=μFr+C 描述推片摩擦力與模內(nèi)片劑徑向壓力的關(guān)系,其中Fe是推片摩擦力,F(xiàn)r是模內(nèi)片劑徑向壓力,μ指片劑側(cè)面與沖模壁相互作用的摩擦系數(shù),C反映顆粒與沖模壁之間固有的黏附力。Fr與片劑硬度正相關(guān),C與顆粒本身性質(zhì)相關(guān),往往受到限制無法用于改善“澀沖”。因此減小摩擦系數(shù)μ,便是控制推片摩擦力的關(guān)鍵。在壓片過程中,潤滑劑通常用于減少μ和防止黏沖。目前應(yīng)用較多的潤滑劑包括:脂肪酸的金屬鹽類,脂肪烴、醇、酸類,脂肪酸酯類,烷基硫酸鹽類,無機材料類和聚合物類[2-5]。

    目前已有研究表明潤滑劑通過兩種機制發(fā)揮作用:①界面潤滑,即在片劑及金屬表面形成薄膜,摩擦系數(shù)可達0.15~0.50,如本研究中采用的硬脂酸鎂(MgSt);②在片劑和金屬表面形成連續(xù)液化薄層,比如礦物油,其摩擦系數(shù)可低至0.001[6-7],如本研究中的香精。相比于后者,界面潤滑往往少量即可達到潤滑目的,故使用廣泛。本研究發(fā)現(xiàn),部分香精在壓片過程中有形成連續(xù)液化薄層的傾向。本研究以包含二水磷酸氫鈣、碳酸鈣等摩擦系數(shù)較高的輔料制成的干顆粒外混MgSt和香精后進行壓片。實踐中發(fā)現(xiàn),不同品牌/批次的外混輔料(MgSt和香精)的“澀沖”改善效果表現(xiàn)不一。本研究對MgSt及香精的各項指標進行檢測,篩選出影響潤滑性能的相關(guān)指標,從而在后續(xù)生產(chǎn)中加強對輔料的管理。

    1 材料和方法

    1.1 試劑和材料 硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌A,表示為Ms-1);硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌B,表示為Ms-2);硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌C,表示為Ms-3);硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌D,表示為Ms-4);硬脂酸鎂(某國產(chǎn)品牌E,表示為Ms-5);香精(某進口品牌F,表示為XJ-1);香精(某進口品牌G,表示為XJ-2);香精(某進口品牌H,表示為XJ-3);香精(某國產(chǎn)品牌I,表示為XJ-4);香精(某進口品牌J,表示為XJ-5)。

    1.2 儀器設(shè)備 Fette 102i壓片機[菲特(中國)壓片機械有限公司];ML204/02分析天平[梅特勒托利多(上海)有限公司];HLS實驗室料斗混合機(宜春萬申制藥機械有限公司);DSC250差示掃描量熱儀[美國TA儀器(沃特世科技(上海)有限公司];TGA550熱重分析儀[沃特世科技(上海)有限公司];TriStar II比表面積與孔隙測定儀(美國麥克儀器有限公司);VacPrep 061真空脫氣機(美國麥克儀器有限公司);BT1001智能粉體測試儀(丹東百特儀器有限公司);BT2001激光粒度分析儀(丹東百特儀器有限公司);電子顯微鏡(南京翼飛科技有限公司)。

    1.3 潤滑性能考察 按表1,現(xiàn)稱取同一批生產(chǎn)顆粒96%,外加3%香精后,于HLS實驗室料斗混合機中以10 r·min-1的速度混合5 min;再加入1%的MgSt,于混合機中以10 r·min-1的速度總混5 min。

    表1 試驗處方

    采用Fette 102i壓片機開啟“Single Punch”功能進行出片力考察。壓片沖模為8.5 mm圓形淺凹沖模,設(shè)置壓片速度為1 000片/小時。稱取(300±3)mg的總混顆粒,填入中模圈內(nèi),進行壓片,每6片記錄平均出片力。

    1.4 比表面積采用Tristar Ⅱ比表面積及孔隙測定儀(氮氣吸附法) 檢測不同樣品的比表面積,設(shè)置氮氣分壓P/Po=0.05~0.30,在液氮溫度中測定不同氮氣分壓下氮氣的吸附情況。根據(jù)布魯瑙爾-埃米特-特勒(Brunauer,Emmett and Teller,BET)吸附等溫式方程計算BET比表面積,方程如下:

    (1)

    式中,Va為標準溫度壓力(即273.15 K,大氣壓1.013×105Pa)下,吸附氣體的體積(mL),P0為吸附氣體飽和蒸氣壓(Pa),P為77.4 K(液氮沸點)吸附氣體與表面平衡的分氣壓(Pa),Vm為標準溫度壓力下樣品表面單分子層飽和吸附的氣體體積(mL),C為樣品表面吸附氣體的吸附焓相關(guān)的無量綱常數(shù)。通過方程(1)測得Vm后,可通過以下公式計算BET比表面積SBET:

    (2)

    式中,N為阿伏伽德羅常數(shù),a為單個吸附氣體分子的橫截面面積,m為待測樣品的重量。

    1.5 粒度及分布 采用激光粒度分析儀BT2001檢測不同樣品的粒度分布。設(shè)置遮光率0.5%~10%,采取0.05~0.20 MPa的分散氣壓測定樣品。根據(jù)公式Span=(D90- D10)/D50計算跨距。

    1.6 堆密度及振實密度 采用BT-1001粉體綜合特性測定儀測定樣品的堆密度及振實密度,每個樣品振搖過1 000 μm孔篩,經(jīng)漏斗緩慢均勻流至25 mL鋼筒里,使用刮板沿筒口抹去多余樣品,稱重后計算堆密度,重復(fù)測定3次。將25 mL鋼筒拼接上套筒,加入過量樣品,進行振實。幅度為(3.0±0.2)mm,振實3 000次,取下套筒并用刮板抹去多余顆粒,稱重后計算振實密度,重復(fù)測定3次。根據(jù)公式[8]Hausner ratio=(ρtapped/ρbulk)計算豪森比率,根據(jù)公式[9]CI =(1-ρbulk/ρtapped) ×100%計算壓縮性指數(shù),式中ρbulk為堆密度,ρtapped為振實密度。

    1.7 外觀形態(tài) 文獻資料表明[3],不同品牌/批次的MgSt在物理性質(zhì)上存在很大差異。物理結(jié)構(gòu)和結(jié)晶特性可能是決定潤滑劑表面覆蓋速度和程度的重要指標。利用電子顯微鏡,以×40放大倍率拍攝MgSt、香精的結(jié)構(gòu)形態(tài)。

    1.8 熱力學(xué)分析 根據(jù)上文潤滑機制②,外混輔料的潤滑性能可能與其熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)。故調(diào)制式差示掃描量熱法(modulated differential scanning calorimetry,MDSC)和熱重分析(thermal gravimetric analyzer,TGA)聯(lián)用以剖析樣品的熱力學(xué)性質(zhì)。

    TGA檢測方法及參數(shù): 取5~10 mg樣品置于TGA550的坩堝中,設(shè)置溫度范圍25~150 ℃,升溫速率為10 ℃·min-1,記錄質(zhì)量隨溫度的變化。

    MDSC檢測方法及參數(shù):設(shè)置DSC250的溫度范圍為-50~200 ℃,升溫速率為3 ℃·min-1,調(diào)制溫度為1 ℃·min-1。記錄可逆熱流、不可逆熱流及總熱流隨溫度的變化。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 潤滑性能比較 不同MgSt對顆粒的潤滑性能存在差異,其中Ms-4最差,Ms-3次之。經(jīng)GraphPad Prism 7.04統(tǒng)計t檢驗,使用Ms-1的顆粒出片力與Ms-2無顯著性差別(P=0.264 2>0.05)。以上顆粒壓片時,出片力隨片數(shù)增加而不同程度地升高。而含Ms-5的顆粒壓片時,出片力保持在恒定的水平,且明顯低于其他顆粒,故認為Ms-5的潤滑性能最好。潤滑性能由強到弱分別為:Ms-5 > Ms-1≈Ms-2 > Ms-3 > Ms-4。

    不同香精的潤滑性能同樣也存在差異,其中XJ-1最差,XJ-2次之。XJ-3和XJ-4的出片力接近,據(jù)GraphPad Prism 7.04統(tǒng)計t檢驗,兩者存在顯著性差別(P=0.004 3<0.05)。故XJ-4的潤滑性能好于XJ-3。以上顆粒壓片時,出片力隨片數(shù)增加而不同程度地升高。而添加XJ-5的顆粒壓片時,出片力不僅低于其他顆粒,且隨片數(shù)增加,其出片力還有所降低,故認為XJ-5的潤滑性能最好。潤滑性能由強到弱分別為:XJ-5 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-1。

    2.2 比表面積 目前已有多篇研究比表面積與潤滑性能關(guān)聯(lián)性的文獻報道,但他們采取的前處理溫度不同,如Phadke等[10]在23、30、40、50、60 ℃溫度下處理24 h,F(xiàn)rattini等[11]在室溫下處理12 h,Phadke等[12]在40 ℃處理24 h。這反映比表面積測定結(jié)果存在差異,王淼等[13]經(jīng)過開展比表面積測定方法學(xué)研究,推薦使用75 ℃脫氣2 h的參數(shù)進行前處理。但Lapham等[14]系統(tǒng)考察了23~110 ℃前處理溫度對MgSt樣品氮氣吸脫附、結(jié)晶水、比表面積等方面的影響,發(fā)現(xiàn)前處理溫度過高會導(dǎo)致MgSt的表面熔融,從而減少比表面積。另外,MgSt中的游離水、結(jié)晶水不同也可能導(dǎo)致比表面積數(shù)值變化。鑒于以上情況,本文從20~80 ℃的前處理溫度范圍內(nèi)對MgSt進行全面的考察。

    隨著前處理溫度的升高,MgSt的單點比表面積(見表2)與BET比表面積(見表3)逐漸減少,在50~70 ℃時比表面積出現(xiàn)較大幅度的下降,這可能與一結(jié)晶水的脫離有關(guān)系[14]。由表4可以看出,加熱去除一結(jié)晶水可減少對BET法檢測比表面積的干擾,相關(guān)系數(shù)與BET-C值的提高,使MgSt的比表面積測定更加準確。其中,USP 建議相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.997 5,文獻報道BET-C值大于10的比表面積測定更符合BET理論。因此認為經(jīng)60 ℃前處理的Ms-1、Ms-2、Ms-3,經(jīng)70 ℃前處理的Ms-4檢測的比表面積更能反映樣品的真實情況。Ms-5經(jīng)30~80 ℃前處理后相關(guān)系數(shù)和BET-C值表現(xiàn)均達標。結(jié)合表3和表4,MgSt的比表面積由大到小分別為: Ms-1≈Ms-2>Ms-3>Ms-5>Ms-4。單點比表面積及BET比表面積均體現(xiàn)同樣的次序。

    表2 硬脂酸鎂的Ss(P/Po=0.30)

    與潤滑性能結(jié)果對比發(fā)現(xiàn),除了Ms-5,比表面積越大的MgSt,其潤滑性能越好。這說明比表面積在一般情況下可反映MgSt的潤滑性能。

    表3 硬脂酸鎂的SBET(P/Po=0.05~0.30)

    由于香精的成分及工藝復(fù)雜,部分樣品如XJ-1、XJ-2、XJ-3的比表面積太小(見表5和表6),超出儀器正常測定的范圍,所以相關(guān)系數(shù)及C值均出現(xiàn)異常及波動(見表7)。對于XJ-4、XJ-5而言,提高前處理溫度,其比表面積也隨之增大,該趨勢與MgSt相反,可能由于香精中的揮發(fā)性成分流失,從而引起比表面積增大。香精經(jīng)不同的溫度前處理時測得的比表面積由大到小分別為:XJ-5 > XJ-4 > XJ-2≈XJ-3≈XJ-1。結(jié)合圖1可發(fā)現(xiàn),比表面積越大的香精,其潤滑性能越好。比表面積同處低水平的XJ-3,其潤滑性能強于XJ-1和XJ-2。因此認為尚有其他因素影響香精的潤滑性能。

    2.3 粒度分布 由于潤滑機制屬于一種表面現(xiàn)象[15],外混輔料的潤滑性能經(jīng)常與其粒徑大小相關(guān)聯(lián),是必不可少的研究指標。一般情況下,小粒徑顆粒傾向于聚集黏附在大顆粒上,形成較好的包裹,從而降低推片摩擦力。

    本研究采取0.05~0.20 MPa的分散氣壓檢測樣品,避免樣品質(zhì)地不同造成未充分分數(shù)引起的誤差。

    不同分散壓力下檢測的粒徑數(shù)據(jù)(見表8)表明,MgSt的粒度分布由大到小分別為:Ms-4>Ms-5>Ms-3>Ms-1>Ms-2。結(jié)果表明,除了Ms-5,粒徑越小的MgSt,潤滑性能越好。這說明粒徑大小在一般情況下可反映MgSt的潤滑性能。但Ms-5樣品存在其特殊性,粒徑不一定是決定其潤滑性能的功能性指標。

    表4 不同硬脂酸鎂的BET方程相關(guān)系數(shù)及吸附相關(guān)常數(shù)C值對比

    表5 香精的SS(P/Po=0.30)

    表6 香精的SBET(P/Po=0.05~0.30)

    表7 不同香精的BET相關(guān)系數(shù)及吸附相關(guān)常數(shù)C值對比

    表8 硬脂酸鎂的粒度分布

    如表9所示,香精在不同分散氣壓下檢測的粒度分布D50和D90由大到小分別為:XJ-1 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-5。D50和D90最小的XJ-5潤滑性能最好,而D50和D90最大的XJ-1最差,其他樣品的潤滑性能并未表現(xiàn)出與D50和D90相關(guān)聯(lián)的特性,與潤滑性能的關(guān)聯(lián)性較弱。香精D10由大到小分別為:XJ-1 > XJ-2≈XJ-3 > XJ-4 > XJ-5,香精D10越小潤滑性能越好,關(guān)聯(lián)性較強,說明香精D10是影響潤滑性能的功能性指標。

    MgSt和香精的粒度跨距未表現(xiàn)出潤滑性能關(guān)聯(lián)性。

    2.4 密度及流動性指標 不同批次的MgSt和香精流動性(見表10)表現(xiàn)均較差,且未能反映其潤滑性能。其中堆密度最大的Ms-4潤滑性能也最差。Ms-5的堆密度明顯小于其他樣品,其突出的潤滑性能很可能與此有關(guān)。在相同的混合強度下Ms-5更易均勻分布,從而表現(xiàn)出最佳的潤滑性能。其他MgSt的堆密度處于同一水平,所以密度以外的指標對潤滑性能具有更顯著的影響:相比之下,Ms-3的比表面積小,粒徑大,所以潤滑性能差于Ms-1和Ms-2,后兩者其他指標較接近,故潤滑性能處于同一水平。這說明堆密度可顯著地影響MgSt的潤滑性能,堆密度越小反映越好的潤滑性能。只有堆密度接近時,粒徑大小及比表面積才是進一步區(qū)分潤滑性能的因素。

    XJ-3和XJ-5的堆密度明顯小于其他樣品,潤滑性能較好。堆密度較大的XJ-1和XJ-4,潤滑性能差異明顯。故認為對于成分復(fù)雜的香精而言,堆密度不是影響其潤滑性能的關(guān)鍵因素。

    表9 香精的粒度分布

    2.5 外觀形態(tài) 通過顯微鏡觀察(見圖1),Ms-1和Ms-2具有較多的不規(guī)則顆粒,粒徑較小,團聚程度輕,所以在混合時有更好的表面附著。Ms-3和 Ms-4具有較大的片狀顆粒和較嚴重的團聚,后者的粒徑更大,這降低了總混時的表面附著程度。Ms-5團聚程度輕,呈現(xiàn)片狀顆粒輕微聚集的結(jié)構(gòu),這造成其堆密度較小,更為蓬松,但總混時易于吸附和進一步地延展,故提高了潤滑性能。

    表10 硬脂酸鎂和香精的密度和流動性對比

    這解釋了為何Ms-5比表面積小而潤滑能力強:由于測定比表面積時采用的是氮氣吸附法,而氮氣對MgSt的吸附親和力弱[15],MgSt中的團聚(粒徑較大)及輕微聚集結(jié)構(gòu)(粒徑較小)內(nèi)部的表面積不易吸附氮氣,造成比表面積偏小,故氮氣法測得的Ms-3、Ms-4、Ms-5比表面積較小。不同于前兩者的是,Ms-5聚集程度輕,在推片時其內(nèi)部的面積可延展覆蓋于片劑的表面,從而發(fā)揮其潤滑作用。從另一個角度來說,由于氮氣吸附法的局限性,造成Ms-5的比表面積檢測數(shù)值低于其真實值。未來可考慮開發(fā)其他惰性氣體以支持更精確的MgSt比表面積檢測。顯微鏡下觀察香精,發(fā)現(xiàn)XJ-1的粒徑明顯更大,呈不規(guī)則形狀,其他香精樣品呈卵圓形,不足以判斷其與潤滑表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性,因此不對圖像進行展示。

    圖1 不同MgSt在顯微鏡下的形態(tài)(×40)

    2.6 熱力學(xué)分析 MDSC[16-17]在傳統(tǒng)DSC的基礎(chǔ)上,疊加一個正弦變化的溫度,采用Fourier轉(zhuǎn)變,熱流被分解為比熱成分即可逆的熱流,和動力學(xué)成分即不可逆的熱流。相比于傳統(tǒng)的DSC只能得到單一的信號,MDSC可將復(fù)雜轉(zhuǎn)變分解為更容易理解的成分;提高檢測微弱轉(zhuǎn)變和熔融轉(zhuǎn)變的靈敏度等[18]。而本研究中香精的組成成分復(fù)雜、MgSt有結(jié)晶水的干擾,采用MDSC可較準確地剖析其中的玻璃化轉(zhuǎn)變、熔融等信息。

    不同來源MgSt樣品在90~100 ℃之間、100~120 ℃都出現(xiàn)兩個吸熱峰,當樣品經(jīng)過80 ℃干燥后,結(jié)晶水消失,僅在100~120 ℃出現(xiàn)吸熱峰。可認為,90~100 ℃時,MgSt吸熱脫去結(jié)晶水;100~120 ℃時,MgSt吸熱熔融。根據(jù)Swaminathan等[19]的研究,帶兩個結(jié)晶水的MgSt潤滑效果比帶一個結(jié)晶水的MgSt好,但后者在氮氣吸附法中測得的比表面積大于前者,這造成了MgSt測定數(shù)值的虛高[14]。此外,Ms-5的第一個吸熱峰溫度明顯高于其余4個樣品,反映其二結(jié)晶水含量分布比其余4個樣品高,所以導(dǎo)致測得的比表面積數(shù)值較低,但潤滑性能較好。其余4個樣品的吸熱峰位置接近,反映其內(nèi)部結(jié)晶水分布情況接近,故氮氣吸附法測得的比表面積可反映其潤滑能力。

    Zasypkin等[20]研究發(fā)現(xiàn)不同工藝下生產(chǎn)的香精具有玻璃化轉(zhuǎn)變等熱力學(xué)性質(zhì)。相比于MgSt,不同的香精樣品的差異性更加明顯。經(jīng)TGA確證,在MDSC的可逆熱流中可發(fā)現(xiàn),XJ-3和XJ-5分別在-10、20 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變,XJ-4和XJ-5分別在140、120 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象,而XJ-1和XJ-2在-50~200 ℃的可逆熱流未出現(xiàn)明顯的吸熱現(xiàn)象。樣品出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變之后,從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài),其結(jié)構(gòu)松弛,質(zhì)地松軟[21],這可能導(dǎo)致XJ-3和XJ-5在混合時因易于變形更好地覆蓋在顆粒表面,推片時在片劑與沖模壁間起緩沖作用,從而起到潤滑作用。

    《中國藥典》2020年版(四部)<9601>藥用輔料功能性指標指導(dǎo)原則中指明,流體薄膜潤滑劑在壓力下熔化并在顆粒和沖模間形成薄膜。檢測范圍內(nèi)具有熔融峰的XJ-4和XJ-5可看作是流體薄膜潤滑劑,在壓片時較高的壓力下,出現(xiàn)瞬時熱量傳遞,一定程度上導(dǎo)致其接近熔融態(tài),在壓片及推片過程中更好地延展并減少顆粒中摩擦系數(shù)大的成分與沖模接觸,因此通過降低μ以降低出片力,發(fā)揮潤滑作用。由于XJ-5的熔點更低,因此潤滑性能好于XJ-4。

    通過熱力學(xué)研究,認為在-50~150 ℃樣品是否存在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及熔融峰,對于其潤滑作用優(yōu)劣有顯著的影響。對于提高潤滑性能而言,熔化的意義大于玻璃化轉(zhuǎn)變,而無熱力學(xué)現(xiàn)象的香精潤滑性能表現(xiàn)不如前二者。在研發(fā)階段選用此類香精,對于“澀沖”問題的改善事半功倍,提高產(chǎn)品的開發(fā)效率。此外,Carolina等[22]研究發(fā)現(xiàn)香精的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度會隨儲存條件的不同而發(fā)生改變,在生產(chǎn)管理中應(yīng)周期性對其熱力學(xué)情況進行確認,避免造成整批顆粒的潤滑性能下降,影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    3 討論

    本研究對不同品牌MgSt的性質(zhì)進行測定,并與出片力結(jié)果對比發(fā)現(xiàn):隨堆密度的增加,MgSt的潤滑能力呈下降趨勢。當堆密度處于同一水平時,其他指標可以很好地區(qū)分潤滑能力:比表面積對MgSt的潤滑能力產(chǎn)生正面影響,粒徑過大則降低了其潤滑能力。通過顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn),比表面積小但潤滑能力最好的Ms-5呈現(xiàn)不一樣的結(jié)構(gòu):其輕微的團聚結(jié)構(gòu)使氮氣難以深入吸附至其內(nèi)部。另外,MDSC對比反映Ms-5含有較少的一結(jié)晶水,而一結(jié)晶水的存在會干擾并提高比表面積。以上兩方面造成氮氣吸附法測定的Ms-5比表面積結(jié)果偏低。Ms-5蓬松的結(jié)構(gòu)使其具有較小的堆密度,同時在激光粒度儀中表現(xiàn)出較大的粒度。在推片時,相對滑動的剪切力使顆粒與沖模壁之間的Ms-5充分延展,形成側(cè)面吸附層,發(fā)揮了邊界潤滑的優(yōu)勢。團聚較為嚴重的Ms-3、Ms-4在混合時難以打散分布,推片時側(cè)面保護層的形成不充分,所以表現(xiàn)出較差的潤滑性能。小粒徑的Ms-1和Ms-2由于不存在團聚現(xiàn)象,故可以測得最大的比表面積,在推片時形成的側(cè)面保護層覆蓋率不如Ms-5,故潤滑性能低于Ms-5。

    根據(jù)Sadek等[23]的研究,滿足流動性及潤滑性要求,處方中的潤滑劑或助流劑所需的最小量可由以下公式推算:

    (3)

    其中,d是潤滑劑/助流劑的粒徑,D是顆粒的粒徑,ρg是潤滑劑/助流劑的密度,ρp是顆粒的密度。由于采用的是同一批顆粒,故僅考慮潤滑劑的影響。Ms-5與Ms-1、Ms-2的粒徑大小接近,而前者的振實密度約是后者的47%。所以對于Ms-5而言,滿足潤滑性要求的最小量較小,表現(xiàn)出優(yōu)秀的潤滑能力。

    對于香精而言,比表面積和D10是影響潤滑性能的功能性指標。堆密度、振實密度、顯微形態(tài)等未表現(xiàn)出與潤滑性能相關(guān)聯(lián)的規(guī)律。經(jīng)過MDSC和TGA聯(lián)用檢測發(fā)現(xiàn):XJ-1和XJ-2在-50~200 ℃的可逆熱流未出現(xiàn)明顯的吸熱現(xiàn)象;XJ-3在-10 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變;XJ-4在140 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象;XJ-5分別在20 ℃出現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變,在120 ℃出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。這反映熱力學(xué)現(xiàn)象與潤滑性能具有一定的關(guān)聯(lián)性。Klinzing等[24]通過有限元法建立Drucker-Prager模型,并模擬膠囊型片劑在推片過程的發(fā)熱現(xiàn)象,研究發(fā)現(xiàn)膠囊型異形片的側(cè)面溫度最高。這說明香精的熱力學(xué)現(xiàn)象與其潤滑作用有關(guān)。壓片過程的瞬時放熱以及片劑和沖模壁金屬表面相對運動產(chǎn)生的摩擦力做功,根據(jù)前文提到的潤滑機制②,使XJ-4、XJ-5發(fā)生某種程度的熔融,從而形成連續(xù)液化薄層,降低了摩擦系數(shù)。XJ-3由于在常溫下即是橡膠態(tài),具有一定的形變能力或流動性[29],從而在出片時發(fā)揮緩沖作用,降低出片力,但潤滑效果不如熔融液化機制的樣品。這是因為液化薄層的摩擦系數(shù)μ可低至0.001,遠低于邊界潤滑類型0.15~0.50的摩擦系數(shù)μ。

    4 小結(jié)

    通過對MgSt和香精為代表的外混輔料多種指標的檢測及潤滑機理的研究,發(fā)現(xiàn)比表面積較低、粒徑大的外混輔料未必潤滑性能不足。在評價輔料的功能性指標時,應(yīng)當綜合考量不同性質(zhì)的影響,有針對性地建立評價體系。在生產(chǎn)管理中,可預(yù)先對MgSt和香精等外混輔料的關(guān)鍵物料屬性進行周期性檢測,防止質(zhì)量波動的外混輔料導(dǎo)致片劑生產(chǎn)出現(xiàn)“澀沖”等問題??茖W(xué)合理使用藥用輔料,加強藥用輔料的質(zhì)量管理,對減少開發(fā)時間和降低生產(chǎn)成本,提高片劑的制造水平,持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的片劑產(chǎn)品具有重要意義。

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