譫妄對重癥監(jiān)護病房急性心肌梗死患者住院病死率的影響

李智博 蔣蕓杰 楊姍姍 王淑春 楊其霖周德?lián)P 顏婷 耿蕊 趙寧

廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院1重癥醫(yī)學科，3心血管疾病研究所（廣州 510260）；2廣州醫(yī)科大學第二臨床學院（廣州 510260）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction AMI）是冠狀動脈疾病的嚴重表現(xiàn)，也是我國和全世界最常見的死亡原因之一，給社會帶來了嚴重的負擔[1-2]。雖然急性心肌梗死的病死率隨著早期血運重建技術(shù)的普及有下降趨勢，但在冠狀動脈疾病中，其病死率仍是最高[2]。

譫妄是一種急性意識模糊狀態(tài)，其特征是注意力不集中和整體認知功能障礙。臨床表現(xiàn)為記憶，思想，行為，感知，取向和意識障礙[3]。譫妄不僅存在軀體癥狀[3]，而且還與術(shù)后以及老年患者住院時間延長[3-4]和病死率增加相關(guān)[5]。研究[6]表明，急性心肌梗死患者常合并譫妄。然而，急性心肌梗死合并譫妄是否增加患者病死率，仍然存在爭議。研究[7]發(fā)現(xiàn)，譫妄是老年ST段抬高心?；颊咚劳龅闹匾ｋU因素。然而另一項研究[8]則表明，譫妄和急性心肌梗死患者病死率無關(guān)。

針對這些爭議，本研究嘗試采用真實世界的重癥醫(yī)學科大數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建急性心肌梗死的隊列。評估在急性心肌梗死患者中，譫妄發(fā)生和住院病死率的獨立關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源本研究選擇了重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)庫（Medical Information Mart for Intensive Care MIMIC?IV version 1.0）的開源醫(yī)療信息[9]。MIMIC?IV包含2008-2019年貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心收治患者的全面和高質(zhì)量數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫由多組臨床數(shù)據(jù)組成，如病歷、藥物治療、實驗室結(jié)果、患者特征和國際疾病分類的疾病代碼。通訊作者（趙寧）完成了相關(guān)在線課程，并通過了數(shù)據(jù)庫使用的認證考試，獲得了訪問和使用MIMIC數(shù)據(jù)庫的權(quán)限（認證號：46644825）。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并遵守了所有與本研究數(shù)據(jù)使用相關(guān)的臨床研究道德規(guī)范。麻省理工學院（編號：0403000206）和貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（2001?P?001699/14）的倫理機構(gòu)審查委員會均批準該數(shù)據(jù)庫用于研究[10]。研究根據(jù)觀察性研究報告規(guī)范STROBE指南撰寫。

1.2 研究對象及納入排除標準從MIMIC?IV數(shù)據(jù)庫v1.0中提取2008-2019年期間在貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心ICU住院的急性心肌梗死成人患者（年齡≥18歲）的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，僅納入首次入住ICU的急性心肌梗死患者。排除入ICU 24 h內(nèi)無譫妄評分的患者。

1.3 暴露入住ICU開始，采用重癥監(jiān)護意識模糊評估法（CAM?ICU）評估譫妄。CAM?ICU包括（1）急性起病，且出現(xiàn)明顯意識狀態(tài)波動；（2）無法集中注意力；（3）精神渙散、思維紊亂；（4）出現(xiàn)急性意識水平變化。同時滿足條件（1）+（2）+（3）項或者（1）+（2）+（4）項，則可判定為譫妄陽性[11]。根據(jù)第1天任何一次CAM?ICU評分是否為陽性，將患者區(qū)分為譫妄組和無譫妄組。

1.4 結(jié)局指標使用住院病死率作為結(jié)局指標。

1.5 協(xié)變量根據(jù)之前急性心肌梗死的相關(guān)研究，同時參考臨床經(jīng)驗確定本研究的協(xié)變量。協(xié)變量包括：年齡、性別、心率、平均動脈壓、血紅蛋白、白細胞、尿素氮、肌酐、血糖、血鉀、血鈣、血氯、血鈉、是否機械通氣、是否急性腎功能不全、共患病指數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學方法基于R 3.3.2和風銳1.7.1統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用 Kruskal Wallis檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。繪制是否發(fā)生譫妄患者的住院病死率的Kaplan?Meier生存曲線，采用Log?rank檢驗進行比較。為了最大限度地減少潛在的混雜偏倚，采用多因素Cox回歸和傾向性評分匹配評估患者譫妄與住院病死率之間的獨立關(guān)聯(lián)[12]。將傾向分數(shù)作為權(quán)重，采用多因素Cox模型、逆概率加權(quán)模型以及雙穩(wěn)健模型（同時調(diào)整傾向性評分權(quán)重以及所有協(xié)變量）進行分析[12-13]。標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）用于判斷傾向性評分匹配的程度，SMD＜0.1代表匹配較好。行雙尾檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。缺失值使用均數(shù)或中位數(shù)進行插補。應用年齡、性別、是否機械通氣、是否發(fā)生急性腎功能不全以及共患病指數(shù)進行分層分析。根據(jù)逆概率加權(quán)的結(jié)果進行E值的計算[13]，探討未測量混雜因素對核心結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究最終納入2 669例患者，年齡為（70.71±13.22）歲，其中男1 551例，女1 118例。545（20.42%）例發(fā)生譫妄。和未發(fā)生譫妄患者比較，發(fā)生譫妄的患者，年齡更大，心率更快。血氧飽和度、白細胞、陰離子間隙、尿素氮、肌酐、機械通氣比例、急性腎功能不全比例、共患病指數(shù)更高；而平均動脈壓、血紅蛋白、碳酸氫棍、血鈣更低。進行傾向性評分匹配之后，有462對患者成功匹配，除了匹配后血鈣SMD值＞0.1，其余協(xié)變量指標均＜0.1，見表1。

表1 研究人群基線特征Tab.1 Baseline Characteristics of participants±s

表1 研究人群基線特征Tab.1 Baseline Characteristics of participants±s

指標年齡（歲）性別（男）[例（%）]心率（次/min）平均動脈壓（mmHg）血氧飽和度（%）血紅蛋白（g/L）白細胞[M（P25，P75），×109]陰離子間隙（mmol/L）碳酸氫根（mmol/L）尿素氮[M（P25，P75），mmol/L]肌酐[M（P25，P75），mg/dL]血鉀（mmol/L）血鈣（mmol/L）血氯（mmol/L）血鈉（mmol/L）機械通氣[例（%）]急性腎功能不全[例（%）]共患病指數(shù)（分）匹配前發(fā)生譫妄情況未發(fā)生（n=2 124）70.19±13.20 1246（58.66）81.32±14.28 78.61±10.60 96.63±1.71 10.34±2.46 12.50（9.60，17.10）17.49±4.78 21.12±4.10 22.00（16.00，37.00）1.10（0.90，1.70）3.98±0.52 2.29±0.18 100.24±5.66 135.99±4.63 412（19.40）1082（50.95）6.96±2.72發(fā)生（n=545）72.94±13.32 305（55.96）85.65±15.10 77.13±10.46 97.03±2.68 9.62±2.22 14.90（11.00，19.70）20.23±6.33 19.02±5.29 32.00（22.0，54.0）1.50（1.00，2.70）3.94±0.65 2.17±0.23 100.24±7.49 136.38±6.11 325（59.63）405（74.31）8.12±2.74 SMD 0.207 0.093 0.295 0.141 0.175 0.307 0.201 0.488 0.442 0.424 0.269 0.064 0.121＜0.001 0.071 0.923 0.496 0.423匹配后發(fā)生譫妄情況未發(fā)生（n=462）72.94±11.90 272（58.87）85.00±14.86 77.12±10.57 97.02±1.83 9.46±2.18 14.30（10.90，19.80）19.40±5.79 19.54±4.66 30.0（19.2，46.0）1.50（1.00，2.40）3.96±0.56 2.15±0.19 100.07±6.53 136.07±4.91 265（57.36）368（79.65）8.14±2.54發(fā)生（n=462）72.87±13.49 275（59.52）85.01±14.81 77.20±10.39 96.99±2.71 9.62±2.19 14.60（10.80，19.30）19.66±5.80 19.52±4.97 32.0（22.0，52.8）1.50（1.00，2.60）3.97±0.64 2.18±0.23 99.99±7.13 136.10±5.67 265（57.36）353（76.41）8.02±2.68 SMD 0.006 0.013 0.001 0.008 0.013 0.075 0.077 0.046 0.004 0.057 0.006 0.019 0.116 0.013 0.007＜0.001 0.078 0.046

2.2 急性心肌梗死患者譫妄發(fā)生與住院病死率的關(guān)系本隊列中，總體病死率為346（12.96%）例。未發(fā)生譫妄患者病死率為：9.79%（208/2124），發(fā)生譫妄患者病死率為：25.32%（138/545），見表2。圖1中Kaplan?Meier生存曲線顯示，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（Log?Rank檢驗：P＜ 0.000 1）。進行單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，與無譫妄的患者相比，發(fā)生譫妄患者住院病死率更高[風險比（HR）=3.13，95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）為2.45～3.99，P＜0.001。采用多元回歸模型、調(diào)整傾向性評分、傾向性評分匹配、逆概率加權(quán)以及雙穩(wěn)健分析模型均顯示，譫妄患者住院病死率更高，HR分別為1.54、1.45、1.47、1.67和1.54（均P＜ 0.05），見表2。

表2 急性心肌梗死患者發(fā)生譫妄和住院病死率關(guān)系的多個模型分析結(jié)果Tab.2 Analyses of multiple models of delirium and in?hospital mortality in AMI patients

圖1 發(fā)生譫妄的急性心肌梗死患者的Kaplan?Meier生存曲線Fig.1 AMI patients with delirium and Kaplan?Meier survival curves

2.3 亞組分析和敏感性分析應用年齡、性別、是否機械通氣、是否發(fā)生急性腎功能不全以及共患病指數(shù)進行分層分析（表3）。單因素和多因素Cox回歸（調(diào)整了表1中所有的協(xié)變量）結(jié)果都提示，譫妄患者住院病死率更高，各組間未見明顯交互作用。此外，使用逆概率加權(quán)的結(jié)果進行了E值的敏感分析，E值結(jié)果為2.73。

表3 急性心肌梗死患者發(fā)生譫妄和住院病死率的分層分析Tab.3 Stratified analysis of delirium and in?hospital mortality in patients with AMI

3 討論

本研究結(jié)果表明，與未發(fā)生譫妄的患者相比，發(fā)生譫妄的急性心肌梗死患者住院病死率更高。更進一步分析發(fā)現(xiàn)，不論是使用多元回歸模型、調(diào)整傾向性評分、逆概率加權(quán)、逆概率比加權(quán)還是雙穩(wěn)健分析模型均提示，本研究結(jié)果穩(wěn)健。使用E值進行敏感分析，發(fā)現(xiàn)考慮未控制的混雜因素后，本研究結(jié)果依然穩(wěn)定。

本研究發(fā)現(xiàn)，在此隊列中，20.42%（545/2 669）的急性心肌梗死患者發(fā)生了譫妄。該結(jié)果比之前的研究報道譫妄發(fā)生率偏低，J?CKEL發(fā)現(xiàn)心肌梗死后29.7%（68/229）患者發(fā)生譫妄[4]。李勝等[8]研究也表明28.8%（33/111）心肌梗死后患者發(fā)生譫妄。本研究中，樣本量更大，譫妄發(fā)生率的估計可能更加準確。同時，本研究譫妄評估時間窗為心肌梗死患者入住ICU后24 h，較之前的研究時間窗短，所以觀察到譫妄發(fā)生比率略低。

譫妄的發(fā)生和重癥心腦血管疾病的不良預后相關(guān)。KLIMIEC在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)亞臨床譫妄和譫妄患者的長期死亡風險增加72%[15]。HAN等[16]和 BEISHUIZEN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在心衰患者，動脈瓣置換術(shù)后患者中，譫妄均增加患者的死亡風險。在老年急性心肌梗死患者中，MOSSELLO等[18]研究發(fā)現(xiàn)，譫妄是住院病死率的獨立預測因子。本研究中年齡分層分析的結(jié)果，也證實了MOSSELLO等研究結(jié)果。同時在＜60歲人群中，本研究亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，譫妄和住院病死率增加也相關(guān)。然而在亞組分析后樣本量減少，可信區(qū)間較大，但交互檢驗提示2個年齡組之間沒有明顯差異。本研究進一步拓展了之前MOSSELLO等研究的適用范圍。PATIL等[7]的隊列（包含42 980例老年患者）研究發(fā)現(xiàn)，譫妄增加了急性心肌梗死患者86%的病死率。該結(jié)論和本研究結(jié)論類似，然而，和本研究不同的是，該研究沒有使用專用的譫妄評估標準，僅僅使用疾病診斷判斷是否發(fā)生譫妄，因此不能明確譫妄和心肌梗死的先后關(guān)系，難以進行進一步因果判定。李勝等[8]在一項小規(guī)模的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，與沒有譫妄的急性心肌梗死患者相比，發(fā)生譫妄的患者住院時間更長，30 d內(nèi)再次入院率更高，然而并沒有發(fā)現(xiàn)兩組患者之前存在死亡差異。此研究和本研究結(jié)果的差異可能是該研究樣本量偏少導致的。

在急性心肌梗死中，譫妄的機制尚不清楚，很可能是受到多種途徑影響，導致正常的認知能力的改變。急性心肌梗死時，心輸出量減少會導致腦組織存在缺血缺氧等直接損傷因素。BOWN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，心輸出量減少和認知改變密切相關(guān)。心肌損傷后的強烈炎癥反應[20]也可能誘發(fā)譫妄[21]。也有研究[22]表明，非特異性抗炎藥物糖皮質(zhì)激素可以降低譫妄的發(fā)生。此外，有眾多因素如衰老，糖尿病，術(shù)前抑郁癥，均為心臟相關(guān)疾病患者的危險因素[23]。

本研究也存在一定的局限性：首先，本研究數(shù)據(jù)來源于美國重癥監(jiān)護病房，研究結(jié)果可能不適用于其他人群。其次，研究為回顧性觀察性研究，存在未控制的未知混雜因素，然而本研究使用E值進行敏感分析，E值結(jié)果為2.73，提示如果存在一個效應值為2.73的未控制混雜因素，才會可能導致本研究結(jié)果被推翻，這也反證了本研究結(jié)果更加穩(wěn)健。另外，進行傾向性評分匹配后，血鈣水平未完全匹配，為此，本研究進行了雙穩(wěn)健分析，同時調(diào)整各個傾向性評分的協(xié)變量和傾向性評分的分值，結(jié)果也證明譫妄和住院病死率增加獨立相關(guān)，結(jié)果依然非常穩(wěn)定。最后，本研究定義譫妄為時間窗為進入重癥監(jiān)護病房后的第一個24 h，在這樣的設置下轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房后其他時間發(fā)生的譫妄被歸入無譫妄組，這會導致更不容易觀察到陽性結(jié)局，也從另一個方面驗證了本研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

綜上，在重癥監(jiān)護病房的急性心肌梗死患者，譫妄的發(fā)生和住院病死率增加獨立相關(guān)。