慢性呼吸疾病與新型冠狀病毒肺炎共患風(fēng)險的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

李林峭 馬禮兵，2

1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（廣西 桂林 541001）；2北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院（北京 100730）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID?19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV?2）感染引起的一種急性呼吸道傳染病，感染者癥狀及嚴(yán)重程度不一，可表現(xiàn)為無癥狀或癥狀輕微，但嚴(yán)重者可致呼吸衰竭及死亡[1]。大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)證明基礎(chǔ)病或共患病狀態(tài)是COVID?19臨床嚴(yán)重程度的重要預(yù)測指標(biāo)之一，約75%的COVID?19住院患者都被診斷有一種以上的基礎(chǔ)病，包括高血壓、糖尿病以及慢性呼吸疾病等。據(jù)統(tǒng)計，全球慢性呼吸疾病（chronic respirato?ry disease，CRD）有高達(dá) 5.45億的患病人數(shù)[2]；每年320萬人死于慢性阻塞性肺疾病（chronic ob?structive pulmonary disease，COPD）、49.5萬人死于哮喘[3]。龐大的CRD人群如何做好疾病管理與應(yīng)對潛在風(fēng)險至關(guān)重要。鑒于此，本文簡要綜述了幾種常見慢性呼吸疾病包括吸煙與COVID?19間的相互影響及風(fēng)險。

1 慢性阻塞性肺疾病與COVID?19

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺病）多發(fā)于中老年人尤其吸煙者。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示40歲以上慢阻肺病的患病率高達(dá)13.7%，患病人數(shù)接近 1億[4]。COVID?19 疫情期間，我國 SARS?CoV?2陽性患者合并慢阻肺病的僅有3.1%，明顯低于往年總體患病率[5]；而國外研究報道包括慢阻肺病在內(nèi)慢性呼吸疾病的患病率不超過5%[6-7]。一項薈萃分析結(jié)果[8]顯示2020年因慢阻肺病急性加重需入院接受緊急醫(yī)療處置的總?cè)藬?shù)比上年同期減少了50%以上。慢阻肺病患者的發(fā)病情況似乎在疫情期間有所改善，這可能與人們在日常出行及交往時采取戴口罩、限制社交距離等密不可分；但也不能完全排除隔離等嚴(yán)格防控措施帶來的就診不便而造成相關(guān)記錄缺失。

盡管慢阻肺病的患病人數(shù)似乎下降，但其仍被認(rèn)為是COVID?19不良結(jié)局的獨立危險因素。有研究[9]顯示需入院治療的嚴(yán)重 COVID?19 成人（尤其是老年人）中合并慢阻肺病比較常見，約超過20%。GRAY等[10]指出COVID?19相關(guān)的慢阻肺病患者病死率中Alpha變異株較野生株增加1.31倍；另外，BUTT 等研究[11]中，慢阻肺病在 Delta變異株感染組（相對非Delta變體組）更易發(fā)展為危重癥結(jié)局（OR=4.22～7.14）?？傊?，感染SARS?CoV?2的慢阻肺患者顯然表現(xiàn)出更嚴(yán)重疾病狀態(tài)，并且死亡風(fēng)險可能隨著SARS?CoV?2病毒株不斷變異而變化。以上研究提示慢阻肺病患者須提高對COVID?19的認(rèn)識與防范，加強自身健康監(jiān)測，控制好慢阻肺病，落實相應(yīng)的防疫措施如積極接種疫苗等，并盡量減少接觸暴露可能。

2 哮喘與COVID?19

疫情大流行期間，關(guān)于哮喘與COVID?19的相互影響似乎出現(xiàn)了兩種截然不同的觀點。

2.1 哮喘與COVID?19的共患低風(fēng)險GREEN等[12]研究發(fā)現(xiàn)在2 266例的COVID?19確診病例中哮喘僅有6.7%，作者認(rèn)為哮喘與SARS?CoV?2陽性率是負(fù)相關(guān)的（OR=0.71，95%CI：0.58～ 0.87；P=0.001）。同樣來自中國（0.9%）[5]、韓國（5.4%）[13]和法國（4.8%）[14]的哮喘相關(guān)的COVID?19病例研究也支持這一說法。此外，即使在重癥COVID?19患者中也只發(fā)現(xiàn)不超過2%的患者合并了哮喘病[5，15]。似乎哮喘患者的COVID?19共患風(fēng)險較低，他們在COVID?19疫情中受到的沖擊可能也會更小。HUH等[16]還觀察到疫情暴發(fā)后，臨床上哮喘的惡化趨勢明顯下降。以上研究提示哮喘可能不是導(dǎo)致COVID?19不良結(jié)局的高危因素，但不除外各種原因所致的醫(yī)療記錄缺失。

2.2 哮喘與COVID?19的共患高風(fēng)險當(dāng)然，部分學(xué)者對以上說法持有相反態(tài)度。美國就曾在疫情初期將哮喘列為COVID?19感染的高風(fēng)險共患病[17]；PATONE 等[15]提到大流行期間 SARS?CoV?2檢測陽性人群中高達(dá)14.6%合并哮喘。還有一些研究顯示哮喘可以導(dǎo)致COVID?19不良結(jié)局：對比非哮喘COVID?19組，哮喘組的重癥監(jiān)護(hù)風(fēng)險[18]和死亡風(fēng)險[19]分別是1.39（95%CI：1.13 ～ 1.71）、1.17（95%CI：0.73 ～ 1.86）。特別是在 SARS?CoV?2 B1.617.2變異株流行期，合并哮喘的COVID?19確診者比例由29.3%增至36.1%，不良預(yù)后風(fēng)險也增加了 2.5倍[11]。

以上研究提示并不能將哮喘完全劃為低風(fēng)險，部分哮喘患者一旦感染SARS?CoV?2也會出現(xiàn)COVID?19嚴(yán)重不良結(jié)局，臨床工作中及時辨別這部分患者，有利于進(jìn)行醫(yī)療救治并減少不必要的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。此外，有研究[18]提到不同哮喘表型中的非過敏性哮喘更容易發(fā)展為嚴(yán)重COVID?19，而過敏性哮喘則反之。而接受高劑量ICS[20]、哮喘控制不佳[21]均可以增加 COVID?19 不良結(jié)局的風(fēng)險。總之，部分哮喘患者可能有發(fā)展成嚴(yán)重COVID?19的風(fēng)險，保護(hù)好這部分人群很重要；其次這種差異性結(jié)局值得更多探究，可能有助于在疫情期間臨床醫(yī)生對哮喘患者實施更個性化的管理方案。

3 支氣管擴張癥與COVID?19

支氣管擴張癥（簡稱支擴）基礎(chǔ)病人群是發(fā)生肺部感染的高危人群。AVEYARD等[22]分析了英格蘭1 205家全科診所醫(yī)療記錄（2020年1-4月期間），得出支擴診斷與患COVID?19的住院HR為1.34，死亡HR為1.12。一項韓國研究[23]也指出感染SARS?CoV?2的支擴人數(shù)是非支擴的1.2倍，前者還具有更高吸氧率（29.6%vs.12.3%）、更高重癥率（30.3%vs.13.1%）和更高病死率（8.3%vs.2.8%）的特點。這些研究都表明合并支擴的COVID?19患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險增加。此外，CRICHTON等[24]觀察到2020/2021年支擴患者的年均惡化次數(shù)為1.12次，分別低于前2年同期的2.08次和2.01次；而因支擴急性加重的住院患者比例在過去的1年內(nèi)也減少了5.5%～7.5%。這可能得益于大流行期間執(zhí)行的限制社交距離和其他緩疫措施，有效地減少了其他呼吸道病毒（如流感病毒和鼻病毒等）的傳播。關(guān)于支擴與COVID?19相互影響的研究資料仍非常有限，難以確證當(dāng)支擴患者合并COVID?19時的結(jié)局特征，推測可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床結(jié)局，因為支擴患者本身就是肺部感染的高危人群，值得重視。

4 肺結(jié)核與COVID?19

肺結(jié)核是一種經(jīng)典的慢性呼吸道傳染病，在COVID?19暴發(fā)之前，肺結(jié)核就是疾病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的傳染病，而二者的疊加影響可能對人群健康造成更大的損害。有國外研究指出結(jié)核病患者對SARS?CoV?2感染的易感性增加；此外，對比非結(jié)核病患者，結(jié)核病患者感染SARS?CoV?2后表現(xiàn)為死亡風(fēng)險更高、康復(fù)幾率更低、生存期更短以及恢復(fù)時間更長[25]。NABITY等[26]研究發(fā)現(xiàn)患COVID?19的肺結(jié)核患者，其死亡率是大流行前肺結(jié)核患者的2倍，更是單純COVID?19患者的20倍。在近期一項隊列觀察性研究中，結(jié)核病被認(rèn)為是嚴(yán)重COVID?19患者死亡的危險因素[27]。

另外，一些研究還總結(jié)了包括活動性肺結(jié)核和既往接受過治療[25]、雙側(cè)肺結(jié)核病灶[28]、卡介苗接種率低[29]以及大流行早期診斷延遲和治療不足[30]等基礎(chǔ)情況，均可能導(dǎo)致COVID?19患者進(jìn)展為疾病嚴(yán)重結(jié)局且死亡風(fēng)險更大，做好肺結(jié)核防治基礎(chǔ)性工作至關(guān)重要。

5 間質(zhì)性肺疾病與COVID?19

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組由多種病因?qū)е路伍g質(zhì)、肺泡、細(xì)小支氣管受累的異質(zhì)性疾病群，主要以彌漫性肺實質(zhì)炎癥及纖維化為特點。JENKINS等[31-32]指出診斷有ILD的患者死于SARS?CoV?2重癥感染的風(fēng)險高于非ILD對照組，如歐洲（49%vs.35%）、波士頓（33%vs.13%）。但是，這兩項研究并沒有納入輕癥或無癥狀COVID?19患者，對ILD患者感染后出現(xiàn)不良預(yù)后風(fēng)險的評估可能并不全面。此外，AVE?YARD等[22]大型 COVID?19人群隊列研究顯示特發(fā)性肺纖維化組需住院治療或死亡的概率均高于非特發(fā)性肺纖維化組，分別為1.59倍和1.47倍。以上證據(jù)均提示ILD對COVID?19表現(xiàn)為易感性增高以及預(yù)后更差，由于該人群存在持續(xù)肺功能受損和/或肺纖維化基礎(chǔ)狀態(tài)，導(dǎo)致他們更容易受到攻擊。

值得注意的是，塵肺病作為ILD的特殊類型，也是我國最常見的高危職業(yè)病，據(jù)2021年國家職業(yè)病報告顯示[33]，我國職業(yè)性塵肺病高達(dá)11 809例，約占職業(yè)病報告總數(shù)的76.65%。因肺結(jié)構(gòu)與肺功能均存在明顯異常，預(yù)測塵肺病患者感染風(fēng)險更大，且感染結(jié)局可能更差。由于暫缺乏高質(zhì)量的塵肺病合并COVID?19的病例研究報道，杜文等[34]從理論上討論了塵肺病和COVID?19二者的疾病特點，提出塵肺病患者應(yīng)該列為COVID?19的易感人群，并且針對塵肺病患者在疫情期間的防疫工作提出了相關(guān)建議。

6 肺癌與COVID?19

癌癥患者作為免疫功能脆弱群體，也是疫情期間備受關(guān)注的高風(fēng)險人群，肺癌患者更是首當(dāng)其沖。JACOBO等[35]表明肺癌以37.8%的占比成為COV?ID?19確診人群中最常見的基礎(chǔ)腫瘤類型，危重癥患者中更是高達(dá)64.7%。該報告還指出肺癌人群感染SARS?CoV?2的死亡率達(dá)52.3%，顯著高于一般人群的10.2%。其他研究則顯示患COVID?19的肺癌患者的住院風(fēng)險、死亡風(fēng)險至少高出普通患者 2 倍[22，36]。值得一提的是，HERMEL 等[37]研究結(jié)果顯示積極接受抗癌治療的肺癌患者出現(xiàn)死亡結(jié)局的風(fēng)險是未接受治療的2.7倍，校正調(diào)整后甚至達(dá)4.4倍。相反，LUO等[38]則提出COVID?19死亡風(fēng)險與近期抗腫瘤治療（SACT）無關(guān)。這提示前者可能與抗腫瘤治療的免疫功能抑制有關(guān)，但后者對于肺癌患者而言無疑更有利，因為這關(guān)乎常規(guī)抗癌治療計劃在疫情期間是否需要暫停。目前缺乏關(guān)于肺癌人群與不同SARS?CoV?2變異株間相互作用的臨床數(shù)據(jù)，但大多研究都認(rèn)為肺癌患者具有更高的風(fēng)險且感染后更易進(jìn)展為嚴(yán)重狀態(tài)。

7 吸煙與COVID?19

煙草暴露往往是呼吸疾病發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵原因之一。因此，吸煙與COVID?19相關(guān)風(fēng)險之間的聯(lián)系也應(yīng)被重視。LOWE等[39]回顧了2020年3-8月期間確診SARS?CoV?2感染并完整記錄有吸煙史的7 102例成年人，分析顯示與未吸煙者比較，超過30包/年的吸煙人群的住院率及病死率分別增加了2.25倍（95%CI：1.76～ 2.88）和1.89倍（95%CI：1.29 ～ 2.76）。YUMI等[40]同樣觀察到嚴(yán)重COVID?19結(jié)局（即有創(chuàng)機械通氣/體外膜氧合/死亡）更易發(fā)生在那些有吸煙史的男性患者。這些數(shù)據(jù)提示吸煙的患者與嚴(yán)重COVID?19結(jié)局存在劑量?效應(yīng)正性關(guān)聯(lián)。此外，吸煙還在一定程度上加劇了合并慢性呼吸疾病患者（如慢阻肺病或肺癌等）的COVID?19危重癥結(jié)局的風(fēng)險[38，41]?？梢?，及時戒煙和控制煙草暴露非常必要。

8 總結(jié)及展望

患有基礎(chǔ)慢性呼吸疾病都可能是罹患COVID?19后發(fā)展為嚴(yán)重疾病狀態(tài)甚至死亡的重要因素。隨著SARS?CoV?2的不斷變異和持續(xù)流行，慢性病尤其是慢性呼吸疾病人群依然是感染后的主要健康受損人群，故做好基礎(chǔ)疾病的規(guī)范管理和落實疫情防控的基本要求至關(guān)重要。其中，及時接種SARS?CoV?2疫苗已被證實是最有效的措施之一，而充分利用好疫苗在脆弱人群健康照護(hù)中的重要價值，需要全社會的積極努力。