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    基于生物學(xué)信息探討KIF26B在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義

    2022-02-03 03:36:58蒲雨康黃玉琴李偉李明群
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2022年23期
    關(guān)鍵詞:充質(zhì)卵巢癌活化

    蒲雨康 黃玉琴 李偉 李明群

    湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(湖北襄陽 441100)

    卵巢癌(ovariancancer,OC)是全球第三大常見的婦科惡性腫瘤,其中上皮性卵巢癌(epithelial ovariancancer,EOC)約占卵巢惡性腫瘤 80%~90%,臨床中早期難以發(fā)現(xiàn),就診時超過70%的患者已到晚期,病死率極高[1]。截止2020年,全球有31萬余EOC確診病例,死于EOC的患者超過20萬[2]。在我國,EOC的發(fā)病率在過去10年間增長了30%[3]。盡管手術(shù)、放化療等醫(yī)療手段在EOC的治療上取得了一定進(jìn)展,但由于EOC容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重耐藥等問題導(dǎo)致患者的5年生存率僅為20%~30%[4]。近年來,眾多證據(jù)表明,腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤細(xì)胞改變會對腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥起到重要影響。此外研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)腫瘤比非間充質(zhì)腫瘤更難達(dá)到完全減瘤,EOC治療過程中出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象也與之相關(guān)。腫瘤微環(huán)境和間充質(zhì)的研究以及化療出現(xiàn)耐藥時聯(lián)合免疫治療目前已成為EOC的研究熱點(diǎn)[5-6]。確定EOC腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的構(gòu)成及其影響因素,是EOC免疫治療領(lǐng)域迫切需要解決的問題。

    驅(qū)動蛋白家族(kinesin family,KIF)成員基因是近些年腫瘤基因治療研究的熱點(diǎn)。本文通過大數(shù)據(jù)對EOC樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)KIF26B呈高表達(dá)并與細(xì)胞基質(zhì)連接、上調(diào)TGFB1靶基因、間充質(zhì)細(xì)胞分化、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、黏著斑、腫瘤信號通路等相關(guān)。此外與腫瘤微環(huán)境免疫浸潤相關(guān)。免疫浸潤分析提示KIF26B高表達(dá)組較低表達(dá)組具有高構(gòu)成比的初始B細(xì)胞、未活化CD4記憶T細(xì)胞和低構(gòu)成比的記憶性B細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞、活化NK細(xì)胞、活化樹突狀細(xì)胞。KIF26B表達(dá)與巨噬細(xì)胞M0、樹突狀細(xì)胞、CD4+T、CD8+T細(xì)胞呈正相關(guān),與B細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)KIF26B基因及同家族其他基因在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤等中過度表達(dá)與較大的腫瘤發(fā)生、較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險、較差的預(yù)后和耐藥發(fā)生相關(guān)。對于KIF26B在EOC中的研究目前鮮見報道。與此同時,關(guān)于KIF26B與其相對應(yīng)的腫瘤微環(huán)境及免疫浸潤情況目前尚未明確。

    因此,本文基于公共數(shù)據(jù)庫檢測KIF26B在EOC組織和癌旁組織中的表達(dá)情況,并通過免疫組化進(jìn)行驗(yàn)證。探討KIF26B在EOC發(fā)生發(fā)展過程中可能參與的通路及臨床相關(guān)性,同時探討KIF26B在EOC進(jìn)展中與腫瘤微環(huán)境及免疫浸潤之間的關(guān)系,為EOC機(jī)制研究、預(yù)后評估及治療提供新的方向。

    1 資料與方法

    1.1 資料從腫瘤基因組圖譜(The Cancer Ge?nome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫中下載EOC患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及臨床信息文件并對轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。提取KIF26B表達(dá)信息。臨床信息包括年齡、FIGO分期、病理分級、手術(shù)治療、腫瘤殘余(RD0,<1 mm;RD1,1~10 mm;RD2,11~20 mm;RD3,>20 mm)、預(yù)后等。剔除臨床信息和生存資料不完整的樣本,最終將臨床數(shù)據(jù)620例,EOC樣本數(shù)據(jù)315例納入研究。

    1.2 KIF26B表達(dá)及其與臨床特征、生存情況的關(guān)系使用GEPIA數(shù)據(jù)庫(https://www.proteinatlas.org/)分析KIF26B在泛癌的表達(dá)情況。HPA數(shù)據(jù)庫(https://www.proteinatlas.org/)分析 KIF26B蛋白在卵巢組織和EOC中的表達(dá)情況;以KIF26Bm?RNA表達(dá)的中位數(shù)作為臨界值,將EOC樣本劃分為高、低表達(dá)兩組,分析KIF26B與EOC患者臨床病理特征的關(guān)系;利用R軟件的“survival”包繪制EOC組織中KIF26B高、低表達(dá)組患者的生存曲線。P值顯著性用Log?rank檢驗(yàn)分析。

    1.3 KIF26B和臨床性狀與EOC的預(yù)后相關(guān)性分析使用單因素Cox和多因素的Cox回歸對KIF26B和EOC相關(guān)的臨床特征值如年齡、FIGO分期、病理分級、腫瘤殘余灶等進(jìn)行分析,計算95%置信區(qū)間(CI)的危險比(hazard ratio,HR)和Log?rank 值,篩選出P<0.05變量作為獨(dú)立預(yù)后的指標(biāo)。

    1.4 基因集富集分析(GSEA)使用GSEA(gene set enrichment analysis)軟件(http://www.broadinstitute.org/gsea),在MSigDB數(shù)據(jù)庫中,選擇GO和KEGG基因集對KIF26B高表達(dá)組基因相關(guān)生物學(xué)功能和信號通路進(jìn)行分析。置換檢驗(yàn)次數(shù)1 000次,以標(biāo)準(zhǔn)化富集評分(NES)≥1.0和FDR校正P<0.25被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    1.5 KIF26B與TME的關(guān)系使用CIBERSORT(https://cibersort.stanford.edu)算法比較EOC中KIF26B高、低表達(dá)組22種免疫細(xì)胞構(gòu)成比。根據(jù)P<0.05篩選預(yù)測合格的樣本。隨后使用R語言工具分析EOC樣本中KIF26B表達(dá)與免疫細(xì)胞的相關(guān)性。在所有EOC樣本中以每種浸潤免疫細(xì)胞構(gòu)成比的中位值為界,將樣本劃分為低構(gòu)成比組(Low)和高構(gòu)成比組(High),運(yùn)用R軟件(3.6.3)中的“survival”包繪制生存曲線,以P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

    1.6 免疫組化驗(yàn)證KIF26B在EOC中的表達(dá)選取我院2020年1月至2021年12月初次診斷并接受手術(shù)的20例EOC患者的石蠟樣本作為研究對象,其中漿液性卵巢癌和黏液性卵巢癌各10例,患者平均年齡50.5歲。按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)將Ⅰ期和Ⅱ期歸入早期,共5例(其中Ⅰ期2例,Ⅱ期3例),Ⅲ期和Ⅳ期歸入晚期,共15例(其中Ⅲ期11例,Ⅳ期4例);病理分級中高分化9例,低分化及未分化11例。對照組良性上皮性卵巢腫瘤5例,其中漿液性為3例,黏液性為2例,平均年齡42歲。正常卵巢組織5例,經(jīng)病理證實(shí)無異常,平均年齡為53.2歲。所有患者術(shù)前均未接受過化療、放療、激素及免疫治療。患者均簽署知情同意,實(shí)驗(yàn)經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(XYYYE20220101號)。

    將石蠟組織標(biāo)本制備成5 μm石蠟切片,60℃烘箱烤片1 h。脫蠟后經(jīng)3%內(nèi)源性過氧化物酶阻斷劑滅活,0.01 mol/L磷酸緩沖鹽溶液(PBS)沖洗,熱修復(fù)抗原,PBS沖洗封閉后滴加一抗KIF26B抗體(1∶300),37℃孵育2 h后再次PBS沖洗。二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色,蘇木素復(fù)染,脫水,固定。檢測結(jié)果由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科主任醫(yī)師判讀。采用半定量積分法:對每張切片的陽性細(xì)胞率和陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度進(jìn)行分級計分,然后根據(jù)兩項之和確定其陽性強(qiáng)度。按陽性細(xì)胞率,以計數(shù)10個高倍視野細(xì)胞為準(zhǔn):陽性細(xì)胞≤5%為0分,6%~30%為1分,31% ~50%為2分,>50%為3分;按染色強(qiáng)度評分:無色為0分,弱染色為1分,中等染色為2分,強(qiáng)染色為3分。兩者相加≤1分為陰性(-),2~3分為弱陽性(+),4~5分陽性(++),>5分為強(qiáng)陽性(+++)。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用R軟件(R3.6.4)和軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用Kaplan?Meier法進(jìn)行繪制生存曲線(OS和DFS),組間預(yù)后比較采用對數(shù)秩檢驗(yàn)。KIF26B與臨床病理參數(shù)組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用單因素和多因素Cox回歸分析方法對生存資料的預(yù)后進(jìn)行評估。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 KIF26B表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系公共數(shù)據(jù)庫中KIF26B在多數(shù)泛癌以及EOC組織中的mRNA表達(dá)顯著高于癌旁組織(P<0.05,圖1A、B)。免疫組化提示KIF26B蛋白在EOC組織中高表達(dá)(圖1C、D)。

    圖1 KIF26B表達(dá)與EOC臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系Fig.1 Relationship between KIF26B expression and clinicopathological characteristics and prognosis in epithelial ovarian carcinoma

    將TCGA數(shù)據(jù)庫中經(jīng)過篩選的315例EOC樣本,以KIF26B表達(dá)中位數(shù)作為臨界值將樣本分為KIF26B高表達(dá)組(n=158)和低表達(dá)組(n=157),通過χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KIF26B表達(dá)與ECO患者的FIGO分期、腫瘤殘余灶(χ2=12.1、11.8,P< 0.05)相關(guān)而與EOC患者年齡、病理分級、手術(shù)治療不相關(guān)(P>0.05,表1)。其中KIF26B在FIGO分期Ⅲ期和Ⅳ期中的表達(dá)明顯高于FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05,圖1E)。在腫瘤殘余灶(RD)的亞組中,RD1、2、3組分別與對照組RD0相比KIF26B表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05,圖1F)。Kaplan?Meier曲線示KIF26B高表達(dá)組EOC患者的預(yù)后較差(P<0.05,圖1G、H)。

    表1 EOC組織中KIF26B的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between KIF26B expression and clinicopathological features in epithelial ovarian cancer例

    2.2 KIF26B和臨床病理特征在EOC中的預(yù)后分別使用單、多因素Cox模型對EOC患者進(jìn)行風(fēng)險回歸分析(表2)。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)KIF26B高表達(dá)、年齡、手術(shù)、腫瘤殘余灶為影響EOC預(yù)后的風(fēng)險因素(P<0.01)。多因素Cox回歸分析對上述協(xié)變量進(jìn)一步矯正顯示KIF26B高表達(dá)(HR=1.26,95%CI:1.06 ~ 1.49,P< 0.05)、年齡(HR=1.02,95%CI:1.01 ~ 1.04,P< 0.05)、手術(shù)(HR=0.16,95%CI:0.07 ~ 0.35,P< 0.01)、腫瘤殘余灶(HR=1.20,95%CI:1.04 ~ 1.39,P< 0.05)可作為影響EOC患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素。

    表2 KIF26B和臨床特征值在EOC中的預(yù)后情況Tab.2 Prognosis of KIF26B and clinical characteristic values in epithelial ovarian cancer

    2.3 GSEA分析從信號通路層面探討KIF26B基因在EOC發(fā)生發(fā)展過程中可能的作用機(jī)制,GSEA富集分析結(jié)果示,KIF26B高表達(dá)組與細(xì)胞基質(zhì)連接信號通路、上調(diào)TGFB1靶向信號通路、間充質(zhì)細(xì)胞分化信號通路、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路、黏著斑信號通路、腫瘤信號通路相關(guān)(圖2)。

    圖2 KIF26B高表達(dá)組基因的GSEA分析Fig.2 GSEA analysis of KIF26B high expression group genes

    2.4 KIF26B與EOC免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析KIF26B表達(dá)與EOC腫瘤微環(huán)境中淋巴浸潤的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)KIF26B在有淋巴浸潤的分組中表達(dá)量明顯高于無淋巴浸潤的分組(P=0.015,圖3B)。用CIBERSORT工具評估樣本中22種浸潤性免疫細(xì)胞的構(gòu)成比并與KIF26B基因表達(dá)進(jìn)行匹配。結(jié)果提示與KIF26B低表達(dá)組相比KIF26B高表達(dá)組具有高構(gòu)成比的初始B細(xì)胞(P<0.002)、未活化CD4記憶T細(xì)胞(P<0.002)和低構(gòu)成比的記憶性B細(xì)胞(P<0.01)、濾泡輔助性T細(xì)胞(P<0.03)、活化NK細(xì)胞(P<0.08)、活化樹突狀細(xì)胞(P<0.01,圖3A)。KIF26B表達(dá)與免疫細(xì)胞相關(guān)性分析結(jié)果顯示KIF26B表達(dá)與巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞(r=0.348、0.268、0.266、0.215、0.195,P< 0.01)呈正相關(guān);而與B細(xì)胞(r=-0.12,P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

    圖3 KIF26B表達(dá)與TME的關(guān)系Fig.3 Relationship between KIF26B expression and tumor microenvironment

    2.5 KIF26B相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤水平與EOC患者預(yù)后的關(guān)系在EOC組織樣本中,以每種浸潤免疫細(xì)胞的中位值為界,將所有樣本劃分為低構(gòu)成比組與高構(gòu)成比組,K?M曲線示高構(gòu)成比活化肥大細(xì)胞的患者生存率顯著低于低構(gòu)成比組(P=0.033,圖3E)。而高構(gòu)成比巨噬細(xì)胞M1、記憶性B細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞、活化CD4記憶T細(xì)胞的患者生存率則高于低構(gòu)成比組(P< 0.05,圖3B?D、F、G)。

    2.6 KIF26B在EOC組織中表達(dá)的IHC驗(yàn)證IHC實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,5例正常卵巢組織中有1例(+);在良性卵巢腫瘤組織中2例分別為(+)和(++);在20例上皮性卵巢癌組織中有3例(-),4例(+),6例(++),7例(+++),其中有17例細(xì)胞胞膜及胞漿呈不同程度的弱陽性、陽性及強(qiáng)陽性表達(dá),陽性表達(dá)率85%(圖4)。

    圖4 KIF26B表達(dá)的IHC驗(yàn)證Fig.4 IHC validation of KIF26B expression

    3 討論

    EOC是嚴(yán)重威脅女性健康及生命安全的致命因素。在我國每年約有3.09萬卵巢癌相關(guān)死亡病例,且發(fā)病率逐年增加[7]。腫瘤復(fù)發(fā)和化療耐藥是導(dǎo)致EOC患者5年生存率較低的主要原因。近年來有學(xué)者提出聯(lián)合免疫治療可以改善患者預(yù)后。因此尋找敏感性更高的預(yù)后標(biāo)志物和了解影響腫瘤免疫微環(huán)境的因素并尋找免疫治療靶點(diǎn)從而提升患者的生存率是目前研究面臨的挑戰(zhàn)。TCGA數(shù)據(jù)庫在全球范圍內(nèi)共收集了30多種癌癥的基因測序數(shù)據(jù)和100 000多例患者的臨床數(shù)據(jù)[8],通過生信分析得出的數(shù)據(jù)結(jié)果,為實(shí)驗(yàn)研究提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù),可以更快地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及臨床轉(zhuǎn)化。

    驅(qū)動蛋白超家族(KIFs)是一類與微管結(jié)合且與ATP酶活性相關(guān)的運(yùn)動蛋白,與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[9]。KIF26B屬于KIFs的一員,位于染色體上1q44,由2 108個氨基酸編碼組成,分子量大小約223.8 kDa。KIF26B參與了小鼠胚胎發(fā)育過程中面部,體節(jié)和四肢的發(fā)育。KIF26B對腎臟發(fā)育間充質(zhì)細(xì)胞的粘附和極化至關(guān)重要[10];目前已經(jīng)證明KIF26B的過表達(dá)增加細(xì)胞黏附力其機(jī)制為促進(jìn)了N?鈣黏蛋白細(xì)胞與MHCⅡ類分子間的相互作用。在乳腺癌中KIF26B可通過FGF2/ERK信號通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移[11-12]。喉腺癌中KIF26B高表達(dá)和腫瘤分期呈正相關(guān)[13]。CHEN等[14]發(fā)現(xiàn)沉默KIF26B可通過AKT/GSK?3β介導(dǎo)的Wnt/β?catenin途徑失活,從而削弱非小細(xì)胞肺癌的惡性行為。KIF26B可通過PI3K?AKT途徑促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生[15]。KIF26B 還被認(rèn)為是 Wnt5a?Ror途徑下游靶點(diǎn),它的功能在于調(diào)控細(xì)胞骨架的有關(guān)發(fā)育,如細(xì)胞的遷移、極化、黏附等[16]。KIF26B作為癌基因已經(jīng)在多種腫瘤中被研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)KIF26B基因在EOC組織中過度表達(dá),并與EOC患者的FIGO分期、腫瘤殘余大小相關(guān),提示KIF26B參與了EOC的惡性進(jìn)展,同時通過預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)其是影響EOC患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素?;诖?,提示KIF26B可能成為EOC的預(yù)后標(biāo)志物。通路富集有助于預(yù)測KIF26B在EOC發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制,本文通過GSEA分析發(fā)現(xiàn)KIF26B高表達(dá)與細(xì)胞基質(zhì)連接、上調(diào)TGFB1、黏著斑(FAK)、VEGF信號通路、間充質(zhì)細(xì)胞分化等信號通路相關(guān)。

    間充質(zhì)細(xì)胞(MSCs)是目前腫瘤研究的熱點(diǎn),同時也參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境(TME)[17-18]。目前普遍認(rèn)為MSCs在TME中可能通過以下機(jī)制發(fā)揮作用:(1)在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs),引發(fā)血管形成異常和膠原纖維積累過多,為腫瘤發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造了條件[19]。(2)通過分泌細(xì)胞因子(IL?1α、IL?6、TGF?β 等)以及與各類免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)間的相互作用,介導(dǎo)TME中廣泛的免疫抑制過程[20]。(3)MSCs分泌的外泌體可能通過EMT途徑增加腫瘤的侵襲性。在MSCs與卵巢癌細(xì)胞相關(guān)研究中,SO等[21]發(fā)現(xiàn),MSCs通過分泌IL?6介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,獲得間充質(zhì)特性,進(jìn)而使MMP?2和MMP?9分泌增加,最終提高了卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。CASTELLS等[22]發(fā)現(xiàn) MSCs可通過 PI3K?Akt、BMP4/HH信號通路抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡,從而增強(qiáng)了卵巢癌對卡鉑和紫杉醇的化療耐藥性。通過本文富集及上述研究結(jié)果并結(jié)合KIF26B的間充質(zhì)特性,推測MSCs介導(dǎo)EOC的轉(zhuǎn)移和化療耐藥發(fā)生以及重構(gòu)腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)EOC的惡性進(jìn)展可能與KIF26B密切相關(guān)。

    VEGF與實(shí)體腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[23]。ZHANG等[24]發(fā)現(xiàn)KIF26B可能通過VEGF通路促進(jìn)胃癌增殖與轉(zhuǎn)移。本文通路富集發(fā)現(xiàn)KIF26B可通過VEGF介導(dǎo)EOC的惡性進(jìn)展,與之前研究相符。近年來VEGF抑制劑貝伐單抗已有臨床試驗(yàn)證明其在EOC放化療及鉑敏感復(fù)發(fā)患者中的確切療效。結(jié)合臨床藥物研究,對于復(fù)發(fā)性EOC的患者,以KIF26B的基因靶向治療可能是新方向。

    TME主要由免疫浸潤細(xì)胞及癌相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞組成,是腫瘤細(xì)胞生長的內(nèi)環(huán)境[25-26]。其中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān),腫瘤內(nèi)各個浸潤免疫細(xì)胞亞群量的改變同樣會影響患者的預(yù)后[27]。然而,對于KIF26B在腫瘤免疫微環(huán)境中作用以及是否可作為免疫治療的靶點(diǎn)仍然未知。本文發(fā)現(xiàn)KIF26B表達(dá)變化影響EOC TME中初始B細(xì)胞、未活化CD4記憶T細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞、活化NK細(xì)胞、活化樹突狀細(xì)胞的浸潤水平。同時與巨噬細(xì)胞M0、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞呈正相關(guān),而與B細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。免疫預(yù)后分析表明高構(gòu)成比的活化肥大細(xì)胞預(yù)示著EOC患者較差的生存時間,而高構(gòu)成比的T細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、Tfh、活化CD4記憶T細(xì)胞則提示著較好的生存預(yù)后。因此,本文發(fā)現(xiàn)KIF26B可能與TME和免疫浸潤細(xì)胞密切相關(guān),并可通過重構(gòu)TME促進(jìn)EOC的發(fā)生發(fā)展從而影響患者的預(yù)后,這一發(fā)現(xiàn)可為臨床精準(zhǔn)免疫治療提供幫助。

    本文為KIF26B在EOC中的作用提供了全面的認(rèn)識,但仍具有一定的局限性:測序數(shù)據(jù)即使被矯正后再行分析,但仍存在一定的干擾,本文僅通過免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行了初步驗(yàn)證,具體還需要一步試驗(yàn)對結(jié)論加以驗(yàn)證并擴(kuò)大樣本及長期追蹤隨訪探討其表達(dá)及臨床相關(guān)性;下一步的研究方向是通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)明確KIF26B調(diào)控MSCs在EOC導(dǎo)致復(fù)發(fā)及耐藥的具體機(jī)制,以及研究KIF26B與重構(gòu)后的EOC免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞相關(guān)基因和免疫檢查位點(diǎn)之間的相關(guān)性,驗(yàn)證其是否可作為有效的免疫治療靶點(diǎn)。

    綜上所述,本研究使用多種生物信息學(xué)方法,評估基因表達(dá)、存活率、臨床病理特征相關(guān)性和通路富集,最終結(jié)果顯示了KIF26B的臨床價值,KIF26B基因在EOC組織中高表達(dá)可能通過黏著斑(FAK)、VEGF信號通路、間充質(zhì)細(xì)胞分化等信號通路參與EOC的惡性進(jìn)展。同時是判斷患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。通過IHC對其表達(dá)量得到初步驗(yàn)證。KIF26B表達(dá)與腫瘤微環(huán)境和免疫浸潤細(xì)胞密切相關(guān),KIF26B可通過重塑TME促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫浸潤,并影響癌患者預(yù)后。KIF26B在EOC的發(fā)生發(fā)展和免疫浸潤調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了重要作用,有可能成為EOC癌潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)記物。

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