“從脾論治”失眠在阿爾茨海默病中的研究進(jìn)展

張福強，李鶴，陳仁波

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100700)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病變可累及神經(jīng)內(nèi)分泌、運動及免疫等全身多個系統(tǒng)，影響機(jī)體正常的新陳代謝[1]?；贏β級聯(lián)假說研發(fā)的抗AD藥物不僅臨床試驗結(jié)果令人失望，且對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較大，可通過改變生活方式，間接抑制AD特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積以延緩AD的病程。良好的睡眠能充分發(fā)揮免疫系統(tǒng)相關(guān)功能，抑制炎癥反應(yīng)和Aβ病理性沉積。相反，失眠則會導(dǎo)致老年患者并發(fā)多種慢性病，造成腸道菌群紊亂，進(jìn)而破壞正常的認(rèn)知功能[2]。中醫(yī)學(xué)中“百病皆由脾胃衰而生”的觀點與西醫(yī)學(xué)中腸道菌群是聯(lián)系人體各生理系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)理論具有一致性和相似性，“從脾論治”改善失眠在一定程度上能治療AD相關(guān)癥狀。

1 失眠與AD的相關(guān)性

1.1 失眠直接導(dǎo)致AD

睡眠是一種周期出現(xiàn)的自發(fā)的和可逆的靜息狀態(tài)，其與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟密切相關(guān)。失眠是誘發(fā)AD的主要危險因素之一，一項臨床研究表明：與無睡眠問題的人相比，有睡眠問題的人患AD、認(rèn)知障礙(cognitive impairment，CI)和臨床前AD的風(fēng)險分別高出1.55、1.65和3.78倍，約有15%的AD患者可能歸因于睡眠問題[3]。在衰老過程中，Aβ和tau蛋白病理性改變能顯著調(diào)控晝夜節(jié)律，抑制細(xì)胞外老年斑(senile plaque，SP)、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的形成，遏制神經(jīng)退行性變的進(jìn)展[4]。睡眠和免疫雙向聯(lián)系，失眠能通過影響腸道菌群豐度及多樣性，促進(jìn)機(jī)體釋放白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)，造成神經(jīng)元損傷和突觸丟失來誘發(fā)AD[5-7]。健康的腸道微生物組能促進(jìn)胃腸道與腦組織之間的交流，限制大腦中炎癥化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生以維護(hù)腸道屏障及血腦屏障的完整性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。

1.2 失眠間接誘發(fā)AD

人的睡眠-覺醒行為主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)控，失眠可能導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、中樞神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子異常釋放，是誘發(fā)慢性病的主要危險因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)老年慢性病患者AD發(fā)病率顯著升高。失眠所承受的巨大心理壓力能刺激腎上腺異常釋放皮質(zhì)醇，致使體內(nèi)氧化與抗氧化機(jī)制失衡，造成腸道菌群代謝產(chǎn)物失調(diào)及腦神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病，破壞患者的認(rèn)知功能[9，10]。長期失眠還能通過增加體內(nèi)脂肪儲存，激活炎癥相關(guān)通路以破壞腸道菌群豐度及多樣性，導(dǎo)致細(xì)胞無法從血液中提取葡萄糖繼而產(chǎn)生胰島素抵抗，造成患者的認(rèn)知能力下降，誘發(fā)AD[11，12]。

基于“腦腸軸”理論，大腦與腸道通過交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腸道微生物等雙向交流，失眠所致的各類慢性病可能通過腦腸軸來影響大腦相關(guān)區(qū)域，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，加重AD的病理表現(xiàn)。

2 中醫(yī)學(xué)理論的應(yīng)用

2.1 AD的中醫(yī)理論

中醫(yī)古籍中并無AD的病名，現(xiàn)代理論研究通常將AD歸屬于中醫(yī)的“呆癥”“健忘”“呆病”等病證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病位在腦，但與心、肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)，尤以脾腎為主。當(dāng)前臨床上主要采用2012版《中國癡呆診療指南》中針對AD的中醫(yī)診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，其脾腎兩虛證主要指由于年老體衰，脾胃功能減退或腎陽虧虛不足以溫煦脾陽所致的脾虛陽微、不能化精微生氣血，導(dǎo)致腦髓失榮、清竅失養(yǎng)、元神失用及靈機(jī)記性衰減。

2.2 失眠的中醫(yī)理論

中醫(yī)學(xué)將失眠稱為“少寐”“不得臥”“不得眠”等，其病因主要與脾胃化源不足，脾胃虛弱所致升降失常、失運，中焦不和難以營衛(wèi)等密切相關(guān)，臨床上以脾胃氣虛型較為多見[13]。一方面，當(dāng)脾胃氣虛不足以支撐胃腸功能時，腦腸軸的生理功能遭受破壞，致使神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控失常而誘發(fā)不寐癥；另一方面，不寐癥亦能導(dǎo)致患者腸道菌群紊亂，使機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，去甲腎上腺素、乙酰膽堿及多巴胺能神經(jīng)元興奮性異常增高，海馬及大腦皮層突觸丟失，加劇神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥[14，15]，可通過調(diào)理脾胃來改善睡眠質(zhì)量，緩解AD病理進(jìn)程及相關(guān)癥狀。

2.3 “從脾論治”與“腦腸軸”理論的結(jié)合

李杲所著的《脾胃論》將“古方今病不相能也”的革新思想和扶養(yǎng)脾胃的學(xué)術(shù)觀點相結(jié)合，創(chuàng)立了脾胃學(xué)說。在中醫(yī)理論中，“腸”的生理功能及其病理變化與“脾”的功能密切相關(guān)，脾主運化，腸主泌別清濁，與現(xiàn)代微生物學(xué)中腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、吸收功能相對應(yīng)?！捌ⅰ碧摬粌H能顯著降低中樞神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，破壞腦組織間的突觸聯(lián)系，還可能導(dǎo)致腸道集合淋巴結(jié)數(shù)量減少，腸道及血腦屏障通透性增加，誘發(fā)神經(jīng)炎癥[16]。

現(xiàn)代研究已經(jīng)證實，腸道微生物群落是聯(lián)系人體諸多系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)，腸道菌群的致病特點與中醫(yī)“脾”臟類似，其與脾胃功能相互影響，調(diào)理脾胃能促進(jìn)體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成、代謝，啟發(fā)臨床以中西醫(yī)結(jié)合為基點，運用中醫(yī)學(xué)“從脾論治”理論治療失眠以改善AD相關(guān)癥狀。

3 “從脾論治”在AD中的應(yīng)用

3.1 常用于防治AD療法的不足與思考

當(dāng)前，主要采用藥理干預(yù)、非處方藥(over-the-counter drug，OTC)補充劑干預(yù)、體育活動和認(rèn)知訓(xùn)練等方式來防治CI[17]。然而，關(guān)于阿司匹林、睪酮、癡呆藥物和非甾體抗炎藥的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚缺乏充足的隨機(jī)對照試驗，無法證明其能延緩AD輕中度階段的病理進(jìn)展[18]；且僅有少數(shù)研究觀察OTC補充劑干預(yù)對患者的影響，仍缺乏相關(guān)證據(jù)表明多種維生素在AD患者臨床試驗中的益處。葉酸參與DNA甲基化反應(yīng)，大豆肽通過調(diào)控氧化應(yīng)激和凋亡，在一定程度上能夠預(yù)防AD，但應(yīng)開展更大規(guī)模實驗以充分驗證其在治療AD中的益處[19，20]。

既往研究大多依據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說開發(fā)新藥，但臨床試驗進(jìn)展緩慢，無法滿足廣大AD患者的藥物需求，中醫(yī)藥療法既能避免抗精神病藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，又可以通過多種途徑和機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，抑制AD特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積[1]，未來應(yīng)充分運用中醫(yī)學(xué)脾胃論與西醫(yī)學(xué)“腦腸軸”理論的相關(guān)性，“從脾論治”改善失眠以防治AD。

3.2 中醫(yī)藥療法改善睡眠治療AD

脾胃屬中焦，脾主運化、升清；其泌別清濁功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中大部分物質(zhì)需借助腸道細(xì)菌吸收和排出相吻合，“從脾論治”能通過調(diào)節(jié)脾胃功能來促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝，修改大腦區(qū)域或網(wǎng)絡(luò)的激活和連通性以維持和改善AD患者的認(rèn)知功能[21，22]。對于AD的治療,病位在腦,而根于脾胃,故應(yīng)從健運脾胃入手，運用中醫(yī)健運脾胃的方藥來調(diào)節(jié)腸道菌群的相對豐度和多樣性，改善AD相關(guān)癥狀。研究人員通過對治療AD的方藥進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)了調(diào)理脾胃的方劑在治療AD方面占據(jù)主要地位，且常用于治療AD的中草藥中茯苓、甘草、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志等改善睡眠的中藥單味藥基于頻次統(tǒng)計位居前十，表明失眠和AD之間存在潛在關(guān)聯(lián)[23]。

“髓減腦消、痰濁上犯”是AD的基本病機(jī)，腎精虧虛是病因,脾胃虛弱是病因之根本[24]，脾胃虛弱與失眠及AD的發(fā)生密切相關(guān)。補中益氣湯可直接或間接對人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過腦腸軸來調(diào)節(jié)腸道菌群，改善患者的認(rèn)知功能[25]。酸棗仁湯具有抗抑郁、抗焦慮、抗驚厥、降血脂和鎮(zhèn)靜催眠等作用，其方含中藥當(dāng)歸、川穹的主要活性成分為阿魏酸，阿魏酸化合物能通過血腦屏障，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，防止Aβ(1-42)聚集，發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用[26，27]。茯苓具有利水滲濕、健脾、寧心安神的功效，臨床上不僅用于治療心脾兩虛、氣血不足之失眠，其提取液亦可以有效抑制腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、糞鏈球菌的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[28]。遠(yuǎn)志的主要活性成分為細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷，遠(yuǎn)志三酮Ⅲ和3，6′-二芥子?；崽?，其能通過增加神經(jīng)生長因子的合成，減少Aβ的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來改善患者的學(xué)習(xí)記憶能力，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

4 結(jié)語與展望

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AD的本質(zhì)、病因?qū)W以及病理生理學(xué)的認(rèn)識取得了很大進(jìn)展，但目前仍缺乏公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制學(xué)說。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD與脾胃虛弱所致的失眠密切相關(guān)，“脾”虛則會破壞腦腸軸的生理功能，造成Aβ病理性沉積，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，“從脾論治”不僅能直接改善AD患者的臨床癥狀，還能通過調(diào)理睡眠來減輕AD病理，保護(hù)認(rèn)知功能。

中藥含有多種有效成分，并具有同時發(fā)揮多種作用機(jī)制的特點。目前，盡管有些傳統(tǒng)中藥復(fù)方已被證明能顯著提高AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力、改善認(rèn)知功能障礙，但其臨床效果及安全性仍有待于進(jìn)一步的驗證。傳統(tǒng)中藥復(fù)方在治療失眠和AD方面藥物重合率相對較高，以“腦腸軸”理論和脾胃學(xué)說的相關(guān)性為切入點，探索總結(jié)出具有治療AD和失眠雙重療效的中藥復(fù)方，有可能成為未來研究的熱點。