符合“ATN”診斷框架的logopenic變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語一例

孫夢凡，姜季委，梁楠，鄒昕穎 ，徐俊*

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙性疾病科，北京100070；2國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100070；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院全科醫(yī)療科，北京100070)

Logopenic變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語(logopenic variant primary progressive aphasia, lvPPA)是原發(fā)性進(jìn)行性失語(primary progressive aphasia, PPA)的一種特殊表型，臨床以進(jìn)行性單詞提取和復(fù)述能力損害，但語法、發(fā)音及運動語言功能相對保留為主要特征[1]。LvPPA的病理改變多為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)沉積以及優(yōu)勢半球顳葉及頂葉皮質(zhì)萎縮，因此，lvPPA通常被認(rèn)為是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)的一種非典型臨床表現(xiàn)[2,3]。然而，AD樣病理改變在lvPPA發(fā)病機制中的作用仍有待闡明，AD與lvPPA之間的直接聯(lián)系亦未建立。2018年，美國國立衰老研究院-阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA)發(fā)布的“ATN”研究框架中建議，以Aβ斑塊(A)、神經(jīng)纖維纏結(jié)Tau蛋白(T)和神經(jīng)變性(N)生物標(biāo)志物作為AD的診斷依據(jù)，這促使AD的定義向生物學(xué)轉(zhuǎn)變，為臨床早期識別AD病理改變提供了證據(jù)[4]。本文報道1例基于“ATN”標(biāo)準(zhǔn)確診為符合AD病理改變的lvPPA患者，并采用人工智能技術(shù)對其顱腦萎縮情況進(jìn)行定量分析，進(jìn)一步探討lvPPA的臨床、影像和病理改變與AD的相關(guān)性，為lvPPA的早期診斷和治療提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

患者女性，59歲，右利手，中專學(xué)歷。因“進(jìn)行性找詞和復(fù)述困難3年，記憶力下降1年”于2021年5月25日收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院認(rèn)知障礙性疾病科。患者3年前出現(xiàn)找詞困難，表現(xiàn)為不能找到正確的詞語表達(dá)自己的觀點，伴語速變慢，能和家人進(jìn)行簡單的對話交流，但對長句子的表述和復(fù)述能力下降，伴命名障礙；1年前出現(xiàn)記憶力下降，表現(xiàn)為忘記剛說過的話、做過的事情。無性格及人格改變，無行為異常。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病和腦血管病史；否認(rèn)吸煙、酗酒、濫用藥物和毒物接觸史；否認(rèn)精神疾病史和家族類似疾病史。

神經(jīng)查體：意識清楚，構(gòu)音清，語言障礙突出，語速緩慢，偶有找詞困難，復(fù)述困難，聽理解力減退。記憶力、計算力、定向力及理解力下降。顱神經(jīng)查體未見明顯異常。四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗、跟-膝-脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陰性。雙側(cè)深淺感覺正常。四肢腱反射對稱。雙側(cè)Hoffmann征及Babinski征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、離子、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸及腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常。載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因：ApoEε3/3。腰椎穿刺檢查：腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)無色透明，壓力100 mmH2O(1 mmH2O=0.009 kPa)，細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、糖以及氯化物均正常。CSF Aβ和Tau蛋白檢測(北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，ELISA法)示Aβ42196.02 pg/ml(正常值≥651 pg/ml)、Aβ407290.3 pg/ml(正常值≥7 000 pg/ml)、Aβ42/Aβ40比值0.026(正常值>0.05)、總Tau蛋白509.84 pg/ml(正常值≤399 pg/ml)、磷酸化Tau181蛋白37.23 pg/ml(正常值≤50 pg/ml)，提示腦內(nèi)Aβ沉積，神經(jīng)細(xì)胞損傷。神經(jīng)精神心理檢查：西方失語癥成套測驗示自發(fā)性語言流暢性尚可，對句子的理解和復(fù)述能力下降，對部分常見物品存在命名障礙，提示感覺性失語，失語指數(shù)67.5；簡易智能精神狀態(tài)量表得分15分(定向力7分，即刻回憶2分，注意力及計算力1分，回憶能力2分，命名2分，語言重復(fù)1分)；蒙特利爾認(rèn)知評估量表得分15分(視空間與執(zhí)行功能2分，命名3分，注意3分，語言1分，定向力6分)；神經(jīng)精神問卷得分4分(抑郁1分，焦慮1分，淡漠1分，食欲和進(jìn)食障礙1分)；日常生活能力得分20分。頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)示腦內(nèi)缺血性白質(zhì)病變(改良Fazekas分級1級)，輕度腦萎縮(左側(cè)頂葉及左側(cè)顳葉為著)(圖1)。18氟-氟脫氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose，[18F]-FDG)正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)示雙側(cè)頂葉、顳葉(左側(cè)顯著)，左側(cè)額葉及左側(cè)后扣帶回區(qū)代謝明顯降低(圖2)。本例患者以單詞提取和復(fù)述能力受損為主要表現(xiàn)；優(yōu)勢半球頂葉及顳葉萎縮、低代謝；CSF檢查提示腦內(nèi)Aβ沉積，呈現(xiàn)AD病理學(xué)特征，符合2011年lvPPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。最終患者確診為lvPPA。遂予以多奈哌齊2.5 mg 1次/d治療，1周后增加劑量至5 mg 1次/d。出院后6個月隨訪，患者病情穩(wěn)定，語言和記憶功能較前無明顯加重，復(fù)查頭顱MRI并于腦醫(yī)生(Dr. Brain)平臺(基于人工智能技術(shù)和人群腦影像大數(shù)據(jù)的定量分析平臺)上進(jìn)行定量分析示患者雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉均有不同程度的萎縮，其中以左側(cè)的額中回、顳中回、緣上回和楔前葉萎縮為著，與PET/CT低代謝區(qū)基本一致。

圖1 患者住院期間顱腦MRI平掃結(jié)果Figure 1 MRI plain scan results of brain during hospitalizationMRI-T1 shows that the left parietal sulci and fissures are slightly wider (A), the left temporal cortex is thinned, and the sulci and fissures are wide and deep (B); FLAIR shows paraventricular white matter hyperintensive, and modified Fazekas grade 1 (C, D)MRI: magnetic resonance imaging; FLAIR: fliud attenuated inversion recovery.

圖2 患者住院期間PET/CT檢查結(jié)果Figure 2 PET/CT examination results during hospitalizationA: bilateral parietal lobes metabolism decrease; B: metabolism of left frontal lobe, bilateral parietal lobes, and left posterior cingulate gyrus decrease; C, D: bilateral temporal lobes metabolism decrease, especially on the left side.PET/CT: positron emission tomography/computed tomography.

2 討 論

20世紀(jì)80年代，Mesulam提出PPA這一概念，指以進(jìn)行性語言功能障礙為首要突出主訴并且在疾病早期不合并癡呆的一組臨床綜合征[6]。此后約20年間，PPA被分為語義型PPA(semantic variant primary progressive aphasia, svPPA)和非流利型PPA(nonfluent variant primary progressive aphasia, nfvPPA)兩種類型。nfvPPA患者主要表現(xiàn)為言語表達(dá)費力、電報式語言和語法錯誤；svPPA患者以詞語理解和物體命名能力受損為表現(xiàn)[5,7,8]。但這兩種類型并不能解釋所有PPA的臨床特征。2004年，Gorno-Tempini等[9]將“第三種”變異型的PPA定義為lvPPA。LvPPA患者的語言流暢性介于svPPA和nfvPPA之間，典型特征包括單詞提取困難和對語音的短期記憶障礙，常出現(xiàn)對復(fù)雜語句的理解和復(fù)述困難情況。此外，lvPPA患者還經(jīng)常合并有顯著的語言以外的認(rèn)知功能減退，包括記憶力下降及視空間能力受損等[10]。Foxe等[11]的縱向研究發(fā)現(xiàn)，與nfvPPA和svPPA相比，lvPPA患者的語言和認(rèn)知功能下降速度更快，平均年下降率為16.3%(95%CI-16.3%～-21.0%)。本例患者在6個月隨訪時語言和記憶功能無明顯變化，遺憾的是，受新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，未能對患者進(jìn)行1年隨訪。

不同亞型的PPA在影像學(xué)上表現(xiàn)為不同區(qū)域的受累。在顱腦MRI上，PPA通常表現(xiàn)為大腦皮層非對稱性萎縮(優(yōu)勢側(cè)為主)。lvPPA患者通常在左側(cè)顳葉、頂葉出現(xiàn)萎縮，而nfvPPA患者在左側(cè)額葉和島葉出現(xiàn)萎縮，多數(shù)svPPA患者以顳極、海馬及杏仁核萎縮為著[1]。PET檢查往往發(fā)現(xiàn)上述腦區(qū)的代謝減低[8]。一項對PPA患者的顱腦結(jié)構(gòu)性MRI進(jìn)行定量分析的2年隨訪研究發(fā)現(xiàn)[12]，隨著疾病進(jìn)展，nfvPPA和svPPA在受累腦區(qū)的萎縮加劇，而lvPPA則引起額葉、枕葉及海馬等更廣泛的區(qū)域萎縮。本例患者在顱腦結(jié)構(gòu)性MRI定量分析中除左側(cè)顳葉、頂葉萎縮顯著外，左側(cè)額葉、海馬以及枕葉均有不同程度的萎縮，這與上述研究結(jié)果一致，也與本例患者PET/CT所示的低代謝部位相匹配。MRI的定量分析具有無創(chuàng)、簡便及經(jīng)濟等優(yōu)點，可推廣應(yīng)用于臨床，以明確腦萎縮的部位、程度以及進(jìn)展情況，從而輔助PPA的早期診斷及分類。

組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，不同的PPA亞型存在特定的致病蛋白在不同部位的異常沉積。LvPPA患者多在優(yōu)勢半球顳葉、頂葉區(qū)域出現(xiàn)Aβ沉積[13]，故該型常被認(rèn)為是AD的非典型臨床表現(xiàn)。而nfvPPA和svPPA則分別在優(yōu)勢半球額葉出現(xiàn)Tau病理和顳葉出現(xiàn)TAR DNA結(jié)合蛋白43病理改變，因此，這兩種類型也常分屬于額顳葉變性疾病(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)的臨床亞型[2]。目前，主要通過PET和CSF檢查明確腦內(nèi)的AD病理改變[14]。Aβ PET檢查示腦內(nèi)Aβ沉積，CSF示Aβ42或Aβ42/Aβ40比值下降、磷酸化Tau水平增高，則提示AD病理改變[4]。此外，Tau PET檢查也能夠識別AD相關(guān)的Tau病理改變。一項評估Tau PET顯像劑[18F]flortaucipir對AD和非AD病理識別能力的大型多中心研究發(fā)現(xiàn)，該示蹤劑區(qū)分AD和FTLD的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.93(95%CI0.89～0.97)[15]。本例患者通過CSF檢查發(fā)現(xiàn)Aβ42及Aβ42/Aβ40比值下降，總Tau蛋白水平升高，符合AD病理改變，在長期隨訪中或許能夠檢測到磷酸化Tau水平增高。

綜上，本文報道了1例臨床表現(xiàn)為lvPPA的患者，通過CSF檢查發(fā)現(xiàn)其符合“ATN”診斷框架，明確為AD的一種變異類型。此外，我們還進(jìn)行了顱腦結(jié)構(gòu)性MRI定量分析檢查，具體明確了該患者的腦萎縮部位，為臨床診斷PPA提供了新的思路。囿于結(jié)構(gòu)性磁共振早期萎縮征象不明顯、PET/CT價格昂貴且具有輻射性，顱腦定量分析或可作為lvPPA早期診斷和分類、監(jiān)測病情進(jìn)展的輔助手段。隨著“ATN”診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床中的不斷應(yīng)用，期待未來開展更多大樣本臨床研究，以進(jìn)一步探索lvPPA和AD的相關(guān)性，并明確顱腦定量分析在早期lvPPA診斷中的價值。