認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能與淚液分泌的相關(guān)性

梁驪，楊華，范雪怡，錢海蓉*

(1安徽醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院海軍臨床學(xué)院，合肥 230032；2解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100048)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是最常見(jiàn)的癡呆類型，嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和社會(huì)交往能力，占所有癡呆的50%～70%[1]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于認(rèn)知正常和AD的中間階段，患者有記憶力或其他認(rèn)知功能減退，但不影響日常生活能力，具有向AD轉(zhuǎn)歸的高可能性。中國(guó)≥60歲人群癡呆患病率約為6.0%，MCI患病率約為15.5%[2]，早期診斷和干預(yù)對(duì)癡呆的防治至關(guān)重要。包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病患者存在淚液分泌功能障礙[3]，提示淚液分泌減少有助于早期識(shí)別認(rèn)知障礙。本研究通過(guò)對(duì)淚液分泌及認(rèn)知功能的評(píng)估，探討兩者的相關(guān)性，以期為臨床診斷提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021年6月至2022年6月于解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科收治的213例患者為研究對(duì)象，其中AD組71例、MCI組75例、對(duì)照組67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥45歲；(2)AD及MCI臨床診斷根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)[4]及國(guó)際工作組(International Working Group,IWG)IWG-MCI標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)對(duì)照組認(rèn)知功能正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼科疾病或眼科手術(shù)史；(2)長(zhǎng)期使用抗細(xì)菌、抗病毒、抗炎(激素或非甾體抗炎藥)、降眼壓、人工淚液等滴眼液；(3)1年內(nèi)隱形眼鏡佩戴史；(4)雙眼Schirmer試驗(yàn)結(jié)果相差>5 mm；(5)其他可能影響認(rèn)知功能及淚液分泌的疾病如糖尿病、甲狀腺疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、精神障礙，除AD、MCI外其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 認(rèn)知功能評(píng)估

應(yīng)用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)評(píng)估認(rèn)知功能。

1.3 淚液分泌檢測(cè)(Schirmer試驗(yàn))

使用淚液分泌檢測(cè)濾紙，在反折線處將濾紙反折后，置于被檢者下穹隆中外1/3交界處，閉眼5 min后取出，記錄濾紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度，取兩眼的平均值。正常值為10～15 mm/5 min,<10 mm/5 min為低分泌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料與認(rèn)知評(píng)定情況比較

共納入213例患者。AD組：男性32例，女性39例；年齡57～85(68.58±6.76)歲；MCI組：男性38例，女性37例；年齡50～88(67.31±9.05)歲；對(duì)照組：男性31例，女性36例；年齡49～83(65.63±7.78)歲。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表1)。

表1 3組患者一般資料與認(rèn)知評(píng)定情況比較

2.2 3組患者淚液分泌結(jié)果比較

AD組、MCI組與對(duì)照組Schirmer試驗(yàn)結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(7.34±5.03)和(16.56±8.06)mm、(9.36±6.70)和(16.56±8.06)mm；P<0.01]；AD組與MCI組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。

2.3 Schirmer試驗(yàn)與認(rèn)知量表的相關(guān)性分析

Pearson線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，Schirmer試驗(yàn)與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.304，P<0.001)；Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，Schirmer試驗(yàn)與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.391，P<0.001)。Schirmer試驗(yàn)與MoCA評(píng)分中的視空間與執(zhí)行功能(r=0.313，P<0.001)、命名(r=0.304，P<0.001)、注意(r=0.209，P=0.003)、語(yǔ)言(r=0.225，P=0.001)、抽象(r=0.224，P=0.001)、延遲記憶(r=0.341，P<0.001)及定向(r=0.309，P<0.001)均呈正相關(guān)。

2.4 ROC曲線分析Schirmer試驗(yàn)對(duì)AD、MCI的診斷價(jià)值

AD組：ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.818(P<0.001)，靈敏度為77.46%，特異度為70.15%，約登指數(shù)為0.4761，截?cái)嘀? mm(圖1A)。

MCI組：AUC為0.753(P<0.001)，靈敏度為83.10%，特異度為59.40%，約登指數(shù)為0.4252，截?cái)嘀?3 mm(圖1B)。

圖1 Schirmer試驗(yàn)在AD和MCI診斷中的ROC 曲線分析Figure 1 ROC curves of Schirmer test in diagnosis of AD and MCIA: AD; B: MCI. AD: Alzheimer′s disease; MCI: mild cognitive impairment; ROC: receiver operating characteristic.

3 討 論

AD是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿，但在癥狀出現(xiàn)前20年，大腦已開(kāi)始發(fā)生變化[6]。AD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床診斷主要依賴病史、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和頭顱影像學(xué)檢查。2018年1月，新提出了AD生物學(xué)標(biāo)記診斷框架ATN，包括：A：β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)；T：病理性Tau；N：神經(jīng)變性[7]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像及腰穿檢查在臨床難以普及，需探尋更簡(jiǎn)單易行的檢測(cè)方法[8]。與其他體液相比，淚液更易獲取。Schirmer試驗(yàn)常用于干眼病的標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)估，還可用于收集淚液以提供角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞的信息，操作簡(jiǎn)單易行[9,10]。

本研究中，對(duì)照組Schirmer試驗(yàn)結(jié)果顯著高于AD組及MCI組，提示認(rèn)知障礙患者淚液分泌減少。既往研究發(fā)現(xiàn)，眼表炎癥及眼表神經(jīng)感覺(jué)異常均可導(dǎo)致淚液減少[11]。干眼癥患者的淚液和結(jié)膜上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等細(xì)胞因子水平顯著升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12-14]。IL-1β驅(qū)動(dòng)β-淀粉樣前體蛋白的合成，導(dǎo)致大腦中Aβ產(chǎn)生和沉積，并參與tau磷酸化[15，16]。IL-6與受體結(jié)合后可激活下游信號(hào)通路，將導(dǎo)致包括AD等在內(nèi)的各種病理情況[17]。在AD患者中，TNF-α血清含量也明顯升高[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)包括AD在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者角膜敏感性減退，瞬目頻率減少[3]。AD患者缺乏神經(jīng)生長(zhǎng)因子和乙酰膽堿，神經(jīng)生長(zhǎng)因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和角膜神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、存活和完整性所必需的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[19]，乙酰膽堿對(duì)角膜上皮的維持和發(fā)育有重要貢獻(xiàn)[20]。角膜神經(jīng)和上皮的改變可能與AD的腦萎縮及膽堿能缺乏同時(shí)發(fā)生[21]。眼表神經(jīng)的損害則會(huì)導(dǎo)致角膜知覺(jué)減退和瞬目頻率下降，進(jìn)而導(dǎo)致淚液減少[11]。

雖然本研究結(jié)果中AD組與MCI組淚液分泌無(wú)明顯差異，但ROC曲線截?cái)嘀礎(chǔ)D組小于MCI組，Schirmer試驗(yàn)結(jié)果與MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及具體的認(rèn)知領(lǐng)域如視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲記憶、定向均呈正相關(guān)，可推測(cè)隨著認(rèn)知障礙的發(fā)展，淚液分泌會(huì)進(jìn)一步減少。ROC曲線下AUC分別為0.818和0.753，提示該試驗(yàn)有一定診斷價(jià)值，但靈敏度、特異度稍差，需與其他指標(biāo)聯(lián)用以提高診斷準(zhǔn)確率。目前在眼前部的視網(wǎng)膜及眼后部的晶狀體中均發(fā)現(xiàn)Aβ沉積，初級(jí)房水中也檢測(cè)出Aβ1-40，且晶狀體中Aβ1-42和Aβ1-40的濃度及初級(jí)房水中的Aβ1-40濃度與老年人大腦皮層和腦脊液中的濃度相當(dāng)[10,21]。淚液中也發(fā)現(xiàn)了Aβ(Aβ38、Aβ40、Aβ42)、總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白[22]。Kalló等[23]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AD患者載脂蛋白-1、乳鐵蛋白，溶菌酶-C的水平顯著降低，而真皮殺菌素的水平顯著升高，提示眼表存在潛在的炎癥風(fēng)險(xiǎn)，以上淚液蛋白聯(lián)用可作為AD的潛在生物標(biāo)志物。將Schirmer試驗(yàn)與淚液中其他成分檢測(cè)結(jié)合可進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，淚液分泌減少與認(rèn)知障礙相關(guān)，淚液可能是診斷認(rèn)知障礙的潛在生物標(biāo)記物。但本研究為單中心、小樣本研究，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。此外，研究未能將Schirmer試驗(yàn)與其他淚液成分檢測(cè)或其他AD或MCI的生物標(biāo)記物聯(lián)用，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、開(kāi)展多中心深入研究，以利于認(rèn)知障礙的早期診斷。