降鈣素基因相關(guān)肽在偏頭痛治療中的研究進展

王飛

[摘要]降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種具有強效擴血管作用的神經(jīng)肽，與偏頭痛的發(fā)作有著密切的聯(lián)系，隨著對CGRP在偏頭痛發(fā)病機制中作用的研究，一系列針對CGRP的偏頭痛治療藥物得到研發(fā)，主要包括CGRP受體拮抗劑以及CGRP單克隆抗體兩大類藥物。本文就CGRP在偏頭痛治療中的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]降鈣素基因相關(guān)肽；偏頭痛；治療

[中圖分類號] R747.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（c）-0028-04

Research progress of calcitonin gene-related peptide in the treatment of migraine

WANG Fei

Department of Neurology， the First People′s Hospital of Huaihua City in Hu′nan Province， Huaihua 418000， China

[Abstract] Calcitonin gene-velatdecl peptide （CGRP） is a neuropeptide with potent vasodilator effect. It is closely related to the onset of migraine. With the study of the role of CGRP in the migraine′ mechanism， a series of CGRP′s drugs treating migraine have been developed， mainly including CGRP receptor antagonists and CGRP monoclonal antibody. This article reviews the progress of CGRP in the treatment of migraine.

[Key words] Calcitonin gene-related peptide； Migraine； Treatment

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種具有強效擴血管作用的神經(jīng)肽。20世紀80年代，相關(guān)研究提示了CGRP存在于人的心腦血管管壁上，而且可介導顱內(nèi)血管擴張[1]，之后有研究用免疫組化證明了脊髓腹側(cè)及背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體可以產(chǎn)生CGRP[2]。放射免疫學進一步證明了該分子主要集中在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中，此處約50%以上的神經(jīng)元可產(chǎn)生CGRP。

1 CGRP

CGRP是由37個氨基酸組成的神經(jīng)肽，與降鈣素、胰島淀粉樣多肽、腺嘌呤2、腎上腺髓質(zhì)素同屬于降鈣素家族，該家族中的所有肽具有共同的結(jié)構(gòu)特征，即在N-末端由二硫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對受體的活化至關(guān)重要，并在C-末端有接受受體的苯丙氨酸殘基[3-5]。CGRP廣泛分布在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，往往與其他神經(jīng)肽共同定位于C型神經(jīng)纖維中。CGRP是一種表征明確的多肽，有α和β兩種亞型，分別由CALCA和CALCB兩種基因編碼，αCGRP廣泛表達在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，βCGRP表達相對受限，但也存在于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及腸神經(jīng)中，兩種亞型的CGRP有著相似的效應（只相差三個氨基酸）但又不盡相同[1]，其中αCGRP是人們目前較熱衷的研究對象。

2 CGRP受體

CGRP受體是一種特殊的G蛋白偶聯(lián)受體，由三個亞基組成，分別是CLR、RAMP1和RCP，RAMP1具有跨膜功能，可調(diào)節(jié)CLR的轉(zhuǎn)運以及識別配體的特異性，促進其與CGRP結(jié)合并激活Gαs而升高細胞內(nèi)cAMP水平，提示RAMP1可能是受體結(jié)合的限速亞單位。目前人們認為CGRP的C-末端會先與CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋狀結(jié)構(gòu)域結(jié)合，然后N-末端殘基去結(jié)合它們胞內(nèi)近膜端的結(jié)構(gòu)域從而使受體活化，經(jīng)典的CGRP受體拮抗劑的C-末端片段中含有8～37個殘基，該結(jié)構(gòu)與CGRP只能結(jié)合而無法活化受體[1，6]。CGRP受體還可以結(jié)合與CGRP結(jié)合的腎上腺髓質(zhì)素和胰島淀粉樣多肽，結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的受體由CLR和RAMP2或RAMP3形成，胰島淀粉樣多肽受體由RLP和RAMP1形成[7]。而后來在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)CGRP受體的存在，引起了人們對CGRP介導偏頭痛發(fā)病機制的思考。

3 CGRP及CGRP受體與偏頭痛病理生理的關(guān)系

CGRP原始的功能是維持血管內(nèi)穩(wěn)定，但在進化過程中，該功能已逐漸退化，現(xiàn)在其被公認為是在疼痛感覺傳遞中起重要作用的神經(jīng)肽。如上所述，CGRP廣泛表達于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)功能的作用，在三叉神經(jīng)節(jié)中，CGRP常與P物質(zhì)、5-HT1B/D受體共表達，此處的衛(wèi)星膠質(zhì)細胞中含有功能性的CGRP 受體，隨著三叉神經(jīng)系統(tǒng)的激活，CGRP在三叉神經(jīng)末梢被釋放，引起血管舒張（水腫）、硬膜外肥大細胞脫顆粒以及觸發(fā)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞釋放促炎性細胞因子，這一系列的共同作用可導致神經(jīng)源性炎癥，一種繼發(fā)于感覺神經(jīng)激活的無菌性炎癥[8]。在周圍的神經(jīng)系統(tǒng)中，含有CGRP神經(jīng)元支配的組織多數(shù)是疼痛感受器，其將疼痛信號通過初級傳入神經(jīng)傳入到脊髓背角、三叉神經(jīng)核或尾狀核，再傳入至腦干、杏仁核、下丘腦和丘腦核團[9-10]。在三叉神經(jīng)節(jié)中，含有CGRP的神經(jīng)元通過神經(jīng)纖維投射到三叉神經(jīng)尾核和C1/C2背角，然后這些二級神經(jīng)元繼續(xù)將疼痛信號由腦干傳入丘腦[6]。CGRP和其受體也分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他區(qū)域，其中有些區(qū)域與疼痛相關(guān)，有些與疼痛無關(guān)（如小腦）。2009年的一項研究中，觀察到在有光反應的偏頭痛患者中普遍有小腦抑制喪失的現(xiàn)象。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型（nestin/hRAMP1）中發(fā)現(xiàn)通過腦室內(nèi)注射CGRP可以明顯加強畏光反應，而給予CGRP-RA olcegepant后可阻斷畏光反應[11]。

4 CGRP與偏頭痛有關(guān)的臨床證據(jù)

在過去20年里，發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，首先，1990年的一項開拓性研究中報道，在偏頭痛發(fā)作時，頸靜脈外段血流中CGRP的含量會明顯升高，然而，在一項對照研究中發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作過程中并未檢測到頸靜脈血流中CGRP的含量升高[12]。因此，盡管CGRP在偏頭痛發(fā)作時可能會升高，但在循環(huán)血液中是否可以可靠地檢測到目前仍是一個受到爭議的話題。其次，對受試者通過靜脈注射CGRP引起中度至重度的頭痛符合實驗中誘發(fā)偏頭痛的標準，值得注意的是只有偏頭痛患者才會出現(xiàn)偏頭痛樣的頭痛，非偏頭痛患者只有輕微的頭痛，且持續(xù)時間短。提示偏頭痛患者對CGRP的作用異常敏感，同時也為設(shè)計CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP誘導的偏頭痛可以被曲普坦類藥物逆轉(zhuǎn)。雖然前列腺素I2（PGI2）和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽（PACAP）也可以像CGRP一樣誘導偏頭痛發(fā)作，但是，CGRP依然被認為是誘導偏頭痛的一種特殊的血管擴張劑。還有值得關(guān)注的是CGRP的選擇性受體拮抗劑在偏頭痛的治療中是有效的，可以明顯緩解疼痛和改善其相關(guān)的癥狀，這為CGRP作為治療偏頭痛的有效靶點提供了依據(jù)，但目前并不清楚這些藥物具體作用的位點，且其并無很好的穿透血腦屏障的能力[14]，提示可以通過抑制外周血中CGRP的作用便可以治療偏頭痛，然而也有證據(jù)顯示CGRP在足夠數(shù)量時是可以透過血腦屏障在中樞發(fā)揮作用的。至于CGRP如何作用于中樞的機制確實值得進一步探究。

5 CGRP在偏頭痛治療中的應用

隨著CGPD在偏頭痛發(fā)病機制中的作用逐漸被了解，針對CGRP藥物的研發(fā)也開展起來，直到2004年Boehringer Ingelheim公布CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛在二期試驗中取得了臨床療效的消息，CGRP正式打開了治療偏頭痛的大門。

5.1 CGRP受體拮抗劑

目前已有6種CGRP受體拮抗劑接受了臨床試驗，其中5種已有公開數(shù)據(jù)證明其在偏頭痛的急性治療中有臨床療效。

5.1.1 Olcegepant（BIBN4096BS） Olcegepant （BIBN40 96BS）是第一個CGRP受體拮抗劑。在一項Ⅱa期臨床試驗中，靜脈注射劑量為2.5 mg時獲得了最佳療效，使66%的偏頭痛患者頭痛得到有效的緩解，而安慰劑組只有27%的緩解率，其在2 h內(nèi)對畏光、惡心等癥狀的減輕情況也明顯優(yōu)于安慰劑組，療效和起效時間與曲普坦類藥物相當[15]，但該藥物因不能口服而限制了它的進一步發(fā)展。

5.1.2 Telcagepant（MK-0974） Telcagepant（MK-0974）是第一個可以口服的CGRP受體拮抗劑，由默克公司在2007年推出。該拮抗劑在600 mg劑量組中對偏頭痛的緩解率（2 h內(nèi)）達68%，對照組曲普坦類為70%，安慰劑為46%。一項三期的隨機臨床試驗（n=1380）進一步提示了Telcagepant（MK-0974）的療效，在口服劑量更?。?00 mg）時對偏頭痛的緩解率（2 h內(nèi)）明顯高于安慰劑組，療效與佐米曲普坦類（5 mg）類似[16]。遺憾的是由于發(fā)現(xiàn)Telcagepant（MK-0974）有嚴重的肝毒性而于2011年停產(chǎn)。

5.1.3 MK-3207 第三種CGRP受體拮抗劑為MK-3207，在一項劑量觀察的研究中發(fā)現(xiàn)在100～200 mg的劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的加大，MK-3207對疼痛的緩解率明顯高于安慰劑組[17]。另一項研究顯示在MK-3207口服劑量為200 mg時有69%的患者偏頭痛得到緩解，安慰劑組緩解率只有36%，同時發(fā)現(xiàn)MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant一樣，在Ⅰ、Ⅱ期試驗中均發(fā)現(xiàn)MK-3207有明顯的肝毒性而對其停止了進一步開發(fā)。

5.1.4 BI4370 第四種CGRP受體的拮抗劑是BI4370，Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn)在其400 mg口服劑量時療效（2 h內(nèi)）明顯高于安慰劑組，與依他曲普坦療效相似，具有良好的耐受性。由于缺少進一步的研究試驗，該藥物是否具有肝毒性目前尚無定論[9]。

5.1.5 BMS-927711 第五種CGRP拮抗劑是BMS-927711，由Bristol-Myers Squibb開發(fā)研制，在Ⅱ期的臨床試驗中療效類似舒馬曲普坦，明顯優(yōu)于安慰劑組，耐受性良好，無明顯的不良事件，但長期數(shù)據(jù)尚不完善[13]。

5.1.6 MK-1602 最后一種CGRP受體拮抗劑是MK-1602，其已經(jīng)通過了Ⅱ期臨床試驗，但具體的結(jié)果未見報道[20]。

5.2 CGRP單克隆抗體

作為對CGRP受體拮抗劑在偏頭痛治療領(lǐng)域的補充，單克隆抗體可謂是目前極具發(fā)展?jié)摿Φ目蛊^痛藥物，作為一種人類免疫球蛋白，其可以躲避宿主的免疫反應，不會引起肝毒性或其他不良反應，較口服藥物擁有更好的特異性及更長的半衰期，并有良好的耐受性和安全性。

5.2.1 ALD403 ALD403是由Alder Biopharmaceuticals開發(fā)的一種人源型單克隆抗體，是治療偏頭痛的預防藥物，由酵母產(chǎn)生而非哺乳動物細胞產(chǎn)生，據(jù)該公司介紹，ALD403的這一特點可以使其生產(chǎn)更快，具有巨大的經(jīng)濟優(yōu)勢。ALD403已經(jīng)通過了Ⅰ期關(guān)于安全性和耐受性的試驗，Ⅱ期試驗也提示了其在頻發(fā)性偏頭痛（4～14次/d）中可明顯減少發(fā)作頻次，具有理想的預防效果[21-22]。Ⅲ期試驗針對發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛的預防正在進行中。

5.2.2 LY2951742 LY2951742是由Aryeaus Therapeutics開發(fā)的，也是一種偏頭痛的預防藥物，Ⅰ期試驗已經(jīng)證明了其安全性，Ⅱ期試驗中隨機將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）進行分組，分別給予LY2951742和安慰劑150 mg/次，每2周1次，共持續(xù)12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點療效，將其與基準期作比較發(fā)現(xiàn)偏頭痛日數(shù)的平均變化在LY2951742組和安慰劑組有明顯不同（-4.2 d、-3.0 d，最小均方值為1.2，P=0.0030）[22]。Ⅲ期試驗主要包括對發(fā)作性偏頭痛的預防的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和針對慢性偏頭痛預防的REGAIN試驗，這些研究將全部以LY2951742的2個劑量組與安慰劑作比較，估計2018年可以完成。

5.2.3 AMG334 AMG334是由Amgen開發(fā)的一種完全型人源抗體，用于預防發(fā)作性和慢性偏頭痛，與其他單抗不同的是該抗體的靶點不是CGRP受體，而是CGRP本身。該抗體已經(jīng)通過了I期安全性和耐受性試驗。Ⅱ期試驗中將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為兩組，分別皮下給予安慰劑和三種不同劑量的AMG334（7/14/70 mg），每4周1次，持續(xù)12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點療效，AMG334的70 mg劑量組與安慰劑組結(jié)果有明顯差異（-3.4 d、-2.3 d，P=0.021）[23]。2016年9月，Amgen和Novartis宣布了ARISE（一項跨國界、多中心的Ⅲ期隨機對照試驗）的研究結(jié)果，通過將577名發(fā)作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為兩組，分別皮下給予安慰劑和AMG334 70 mg，每4周1次，持續(xù)3個月，以第12周時患者偏頭痛的日數(shù)變化為終點結(jié)局，結(jié)果顯示在治療組中受試者第12周時平均頭痛天數(shù)減少了2.9 d，而安慰劑組為1.8 d。2016年11月進行的第二次STRIVE研究中，995名受試者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為三組，分別皮下給予安慰劑、AMG 70 mg、140 mg，每個月1次，持續(xù)6個月，以第6個月期間受試者偏頭痛的日數(shù)變化為終點結(jié)局，結(jié)果AMG334的70 mg劑量組、140 mg劑量組及安慰劑組分別為-3.2 d/個月、-3.7 d/個月、-1.8 d/個月。其中報道最多的不良反應為鼻竇炎和上呼吸道感染[23-25]。

5.2.4 LBR-101 LBR-101也是一種完全型人源抗體，在I期試驗中，所有的劑量組均有良好的耐受性。由于其半衰期為44～48 d，所以Ⅱ期試驗中以每個月給予一次劑量來評價其療效，但具體數(shù)據(jù)尚未公開[7]。

5.2.5 TEV-48125 TEV-48125是一種新的人源型抗體，在Ⅱb期對照試驗中，兩個劑量組（225 mg、675 mg）在預防頻發(fā)性偏頭痛中均有良好的安全性和耐受性，且可以有效減少患者每個月頭痛的日數(shù)，具有理想的預防效果，Ⅲ期試驗預計2018年9月可以完成[26]。

綜上所述，無論是CGRP受體拮抗劑還是CGRP單克隆抗體，至少目前的試驗結(jié)果是理想的，且無任何心血管等不良事件報道，特別是CGRP單抗比目前使用的偏頭痛預防藥物起效更快、效果更好，若CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體可以分別成為偏頭痛的急性發(fā)作治療藥物和長期預防藥物，便可有效控制偏頭痛的發(fā)作以及減少因頻繁使用止痛藥物而造成的頭痛加重可能。

但對于CGRP單抗的長期使用是否會影響CGRP受體拮抗劑的療效鮮有研究證明。其次，對于CGRP受體拮抗劑和單克隆抗體長期使用的不良反應缺少研究，畢竟對于偏頭痛患者來說，服藥時間基本是以年計算的，但上述研究時間最長不超過半年。另外，昂貴的價格對于長期服用的患者個人來講在經(jīng)濟上是具有壓力的。CGRP受體拮抗劑亦或CGRP單克隆抗體均無法（嚴格來講是極少量）通過血腦屏障，因此具體作用的位點仍不明確，需要進一步探究，而針對CGRP藥物的研究對于探索CGRP在偏頭痛發(fā)病機制中的作用也提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-04-02 本文編輯：閆 佩）