臨床實驗室檢驗結果自動審核的應用進展

張政，邱駿

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院臨床檢測中心，江蘇蘇州 215006)

隨著自動化和信息化的發(fā)展，臨床實驗室檢驗前和檢驗中環(huán)節(jié)自動化、信息化程度已經大幅提升。作為檢驗后環(huán)節(jié)的重要組成部分，檢驗結果的審核目前主要由人工完成，但是隨著診療量的增加，特別是新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)以來新型冠狀病毒核酸檢測工作量的增加，人工審核的壓力進一步增加。自動審核是指在遵循操作規(guī)程的前提下，計算機系統(tǒng)按照臨床實驗室設置的已通過驗證的規(guī)則、標準和邏輯，自動對檢測結果進行審核并發(fā)布檢驗報告成為醫(yī)療記錄的行為[1]。相關的研究證實自動審核可以大大提高報告審核速度、有效縮短標本周轉時間(turn-around time, TAT)，同時可以識別及減少分析全過程潛在誤差，提高報告審核的質量[2]。然而自動審核在國內起步較晚，國內臨床實驗室自動審核的使用率還不高，目前主要應用于大型三甲醫(yī)院檢驗科。本文將梳理自動審核現行的國內外標準和指南，總結自動審核規(guī)則的設置與驗證方法，同時也將分享臨床實驗室自動審核的應用現狀，探討自動審核未來發(fā)展的挑戰(zhàn)和趨勢，以期為國內臨床實驗室自動審核的應用提供借鑒。

1 現行標準和指南

2006年美國臨床和實驗室標準協(xié)會(Clinical Laboratory and Standards Institutite，CLSI)發(fā)布了AUTO10-A文件《臨床實驗室檢驗結果的自動審核》，提供了建立自動審核系統(tǒng)的框架和建議[3]。隨著檢驗事業(yè)的不斷發(fā)展，CLSI于2019年重新發(fā)布了AUTO15文件《特定學科的醫(yī)學實驗室檢驗結果自動審核》[4]，在原指南的基礎上做了不同程度的修改，從不同專業(yè)學科角度規(guī)定了自動審核系統(tǒng)設計流程和標準。美國病理學家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)的實驗室常規(guī)檢查要點中也提到了自動審核的檢查標準，強調了自動審核的驗證、室內質量控制(質控)、極端異常結果和危急值結果處理、檢驗結果報警、記錄自動審核日志、歷史結果比較及具備急停措施等[5]。2012年中國合格評定國家認可委員會發(fā)布CANS-CL02:2012《醫(yī)學實驗室質量和能力認可準則》，5.9.2提出需要制定文件化程序用于實驗室結果的自動選擇和報告[6]。2018年我國國家衛(wèi)生健康委員會頒布WS/T 616—2018文件《臨床實驗室定量檢驗結果的自動審核》行業(yè)標準文件[1]，規(guī)定了自動審核程序設計、建立、驗證的一般性流程和方法及其應用管理。以上文件雖明確了自動審核實施過程中需要注意的關鍵要素，但仍然缺乏詳細的自動審核參數設置方法等內容。

2 自動審核平臺和規(guī)則設計

2.1自動審核平臺搭建模式的選擇 自動審核平臺的搭建模式并沒有強制的規(guī)定，各臨床實驗室可以結合自身的實際情況和需求選擇合適的軟件程序建立自動審核系統(tǒng)，目前國內外實驗室主要使用實驗室信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)和/或中間件模式實施自動審核。

2.1.1LIS模式 使用LIS實施自動審核時，需要將自動審核的規(guī)則設置進LIS，并由LIS自動審核引擎完成自動審核，這就對LIS的功能提出較高的要求。但是由于LIS中具有豐富且完善的患者、標本和檢驗結果信息等，而以上信息是自動審核規(guī)則判斷的關鍵要素，因此使用LIS進行自動審核在信息整合方面具有顯著優(yōu)勢。例如在Wang等[7]研究中建立了一套基于LIS的凝血結果自動審核系統(tǒng)，該系統(tǒng)完全由LIS實現結果的自動審核。

2.1.2中間件模式 隨著全實驗室自動化的飛速發(fā)展，國內外知名品牌的實驗室自動化系統(tǒng)制造商在中間件軟件系統(tǒng)上研發(fā)和設計計算機自動審核功能，如西門子的ADM、羅氏的Infinity、貝克曼的DM2/Remisol、雅培的AMS、邁瑞的labXpert和安圖的iLAS等。實驗室工作人員可在廠家的協(xié)助下將自動審核規(guī)則設置在這些中間件中，由中間件完成自動審核并將自動審核的結果發(fā)送至LIS最終實現結果發(fā)布。例如在馬麗等[8]的研究中，使用DM2中間件編制生化項目審核規(guī)則，實現了生化報告的自動審核。但以上中間件使用范圍具有局限性，僅能適用于廠家自帶儀器，為解決以上問題，有實驗室和公司使用第三方自動審核的中間件軟件，該軟件獨立于LIS和自動化流水線中間件以外，早期的商業(yè)化的自動審核系統(tǒng)有諸如VALAB[9]和LabRespond[10]等，而國內近年來有上海森栩公司的全實驗室智能審核軟件系統(tǒng)等。

2.1.3合作模式 也有實驗室使用LIS和中間件結合的方式，蔣文海等[11]的研究中，將報警信息、項目匹配、差值檢驗和限值管理規(guī)則設置在中間件中，而將邏輯規(guī)則、自動審核工作流程、系統(tǒng)提示和警示系統(tǒng)設置在LIS中，實現了自動審核系統(tǒng)的分工合作。

2.2自動審核規(guī)則制定 自動審核的規(guī)則設計需要考慮分析前、中、后整個分析過程，一般包括室內質控判斷、標本狀態(tài)判斷、檢驗結果數據類型和完整性判斷、儀器狀態(tài)判斷、危急值判斷、自動審核范圍判斷、歷史結果差異判斷及邏輯關系判斷等幾大類規(guī)則。其中自動審核范圍判斷、歷史結果差異判斷及邏輯關系判斷一般需要基于文獻資料或歷史數據挖掘獲得。

2.2.1室內質控判斷 室內質控的在控是自動審核運行的必要條件，可以設置室內質控在控或者失控糾正后自動或手動開啟自動審核。

2.2.2標本狀態(tài)判斷 標本狀態(tài)是分析前誤差的重要來源，合格的標本是獲得準確檢驗結果的重要質量保證，可以通過肉眼觀察或者儀器測量血清指數等方法剔除不合格樣本。

2.2.3檢驗結果數據類型和完整性判斷 檢驗數據結果大多為數值型，對于數值型的結果，如果有字符型數據傳入，程序自動判斷為不通過。同時需要判斷檢驗結果是否存在多項和缺項。

2.2.4儀器狀態(tài)判斷 儀器的狀態(tài)將直接影響檢測的結果，儀器報警信息可以反映儀器的狀態(tài)以及檢測過程中反應曲線的異常，如果傳入的結果中帶有提示影響結果準確性的符號，則不能通過自動審核?；诨颊邤祿膶崟r質控也是一種對儀器狀態(tài)進行實時監(jiān)控的方法，通過使用患者臨床標本檢測結果以實時、連續(xù)監(jiān)測檢測過程分析性能[12]，一旦出現失控報警，提示檢測系統(tǒng)可能出現異常，自動審核程序應立即暫停。

2.2.5危急值判斷 根據醫(yī)院或實驗室管理部門要求設立危急值標準，危急值不宜被自動審核，由工作人員識別后優(yōu)先處理，并按照危急值管理流程上報。

2.2.6自動審核范圍判斷 對于大多數的定量檢驗結果，一般可以通過統(tǒng)計實驗室過去一段時間內患者的數據，根據項目的預期通過率截取百分位數進行設定，實驗室工作人員可根據分析結果進一步作出調整。通過該方法可以確定實驗室檢驗結果的分布區(qū)間，從而有效攔截極端異常檢驗結果。

2.2.8邏輯關系判斷 同一個患者或者同一份標本的不同檢測項目之間存在著一定的邏輯關系，除了常見的生物學邏輯規(guī)則設置，如總膽紅素濃度大于直接膽紅素濃度，具有相同臨床意義的項目之間也存在一定的相關性(如肌酐和尿素)，可以通過統(tǒng)計分析實驗室過去一段時間內同一患者或標本具有相關性的不同項目檢測結果的比值(如肌酐/尿素)或乘積頻數分布情況，根據預期通過率截取百分位數進行設定[16]；標本的檢測結果和患者的疾病診斷之間也存在邏輯關系，如存在結果和診斷不相符的情況也應不能通過自動審核。

2.3自動審核規(guī)則驗證與優(yōu)化 自動審核規(guī)則和程序建立后，在正式使用前必須進行充分的驗證和評估，以確保其安全有效。驗證的步驟包括使用模擬患者數據、LIS歷史數據和人機比對。使用模擬患者數據的方法可以驗證自動審核程序涉及的所有功能、規(guī)則及參數；使用LIS歷史數據可以初步評估自動審核通過率；人機比對則是通過人工審核與自動審核雙盲同步審核結果的形式，在前臺人工審核的同時，自動審核程序在后臺運行并判定審核的結果，后期將自動審核的結果與人工審核的結果進行比較分析，從而優(yōu)化自動審核的規(guī)則。人機比對的關鍵是需要審核人員對審核的結果進行正確標識，評估的標準是多位審核人員的綜合意見，建議由具有豐富臨床實驗室工作經驗的中級及以上職稱人員參與完成比對驗證工作。人機比對性能評估的參數包括真陰性、真陽性、假陰性和假陽性，真陰性是指自動審核和人工審核一致判定審核通過的報告，真陽性是指自動審核和人工審核一致判定不通過的報告，假陰性是指自動審核判定通過而人工審核判定不通過的報告，假陽性是指自動審核判定不通過而人工審核判定通過的報告。其中，假陰性是人機比對的過程中應該關注的重點，應著重分析假陰性報告產生的原因并修改規(guī)則直至自動審核的假陰性報告數量為0。假陽性決定了自動審核的通過率，可以通過分析假陽性報告的原因，逐步優(yōu)化規(guī)則來降低假陽性報告的數量從而提高自動審核的通過率。在自動審核系統(tǒng)正式使用以后，也應定期對自動審核的系統(tǒng)進行評估。若檢測系統(tǒng)或自動審核系統(tǒng)發(fā)生改變時，都應立即對其進行驗證，確保符合要求后方可繼續(xù)使用。上述的驗證過程均需要有詳細的記錄并形成驗證報告，并且要得到實驗室管理者的批準。

3 自動審核的應用領域

3.1臨床生化免疫檢驗 臨床生化免疫檢驗是目前自動審核應用最廣泛的領域，國內外已經有很多實驗室實施了臨床生化免疫檢驗結果的自動審核并取得了良好的效果，通?？蓪崿F40%～90%的自動審核通過率。陸怡德等[17]設定了確認范圍、歷史審核、邏輯判斷三大類規(guī)則，其中確認范圍主要依據醫(yī)學決定水平、臨床化學允許誤差和參考值范圍，共計55 417份血清標本實現了65.84%的自動審核通過率，TAT從330 min下降至192 min。夏良裕等[18]則是通過統(tǒng)計實驗室內50個生化免疫項目患者數據的方式，根據項目預期的通過率設定自動審核通過范圍，實現了單個檢驗項目的自動審核通過率為91.1%～96.6%，檢驗報告的自動審核通過率達74%，TAT也從111.6 min縮短至87.2 min。Zhu等[16]的研究中進一步增加了一致性檢驗的規(guī)則，通過統(tǒng)計分析歷史數據中特定項目之間的比值或者乘積的頻數分布情況，截取2.5%～97.5%的百分位數作為一致性檢驗的通過范圍，經多中心的驗證結果顯示自動審核通過率為54%～93%。不同于以上定量檢驗結果，Li等[19]研究了乙肝五項定性結果的自動審核規(guī)則設置，基于乙肝五項項目之間的邏輯關聯性，統(tǒng)計分析了歷史患者數據中乙肝五項陰陽性不同組合模式的分布情況，選擇排名前9位的模式作為常見模式，并結合儀器報警、陰/陽性質控、質控結果、灰區(qū)值和Delta check幾類規(guī)則設置自動審核規(guī)則，最終達到了79.5%的自動審核通過率。

3.2尿液分析檢驗 尿液常規(guī)分析是臨床實驗室最普遍的檢驗項目之一，目前國內大型三甲醫(yī)院實驗室一般將尿液干化學檢測和尿液有形成分分析聯合檢測，尿液有形成分分析原理主要有圖像識別和流式分析2種。尿液成分復雜多變，其檢測結果易受多種因素影響，且不同尿液有形成分分析檢測儀檢測原理不盡相同，識別能力也有很大差異，尿有形成分分析儀并不能完全取代人工顯微鏡，仍然需要制定適當的顯微鏡復檢規(guī)則來對部分標本進行人工顯微鏡復檢，所以現階段尿常規(guī)分析的結果審核多數處在人工審核階段，自動審核在該領域的應用研究鮮有報道。鄭善鑾等[20]設計開發(fā)了基于LIS的尿液自動審核模塊，制定了29條范圍確認規(guī)則、23條歷史結果比對確認規(guī)則和24條交叉、聯合判斷規(guī)則，自動審核通過率達到了76.03%。Palmieri等[21]2018年發(fā)表了一項關于在AutionMAX-SediMAX平臺上的針對圖像識別原理的尿液有形成分分析儀的自動審核規(guī)則開發(fā)的研究，自動審核率為52.4%。近年來，國內逐步開展了尿液自動審核的多中心研究。Wang等[22]、張慧等[23]相繼發(fā)表了針對流式原理的尿液有形成分分析儀的自動審核規(guī)則及驗證的多中心研究；劉雪凱等[24]則針對圖像識別原理尿液有形成分分析系統(tǒng)建立自動審核規(guī)則，主要包括人工審核、顯微鏡檢查和干化學確認等幾大類規(guī)則。以上多中心研究的結果顯示尿液自動審核通過率可達50%～60%。

3.3血細胞分析 血細胞分析檢驗結果的自動審核不僅涉及血細胞數量變化還涉及形態(tài)學異常，因此自動審核的規(guī)則除了需要能夠識別出檢驗結果的異常改變以外，還需要識別出可能有異常細胞的樣本以及可能會干擾檢測結果的現象(如血小板聚集、紅細胞聚集等)。幸運的是，隨著技術的不斷改進，血細胞分析儀可識別出大部分以上異常情況并體現在儀器報警信息中，國際血液學組織發(fā)布的41條血常規(guī)復檢規(guī)則也為血細胞分析的自動審核規(guī)則設立提供了主要的參考依據[25]。魏堅等[26]、陸學軍等[27]先后使用邁瑞CAL8000血液分析流水線進行血細胞分析自動審核規(guī)則的制定與驗證，制定了包括報告參數、報警提示和Delta check等幾大類規(guī)則，分別達到了71.7%和84.5%的自動審核通過率。中華醫(yī)學會檢驗分會于2017年6月啟動了血液分析自動審核規(guī)則建立與驗證的多中心研究，該研究聯合國內8家醫(yī)院檢驗科，建立15項共計43條自動審核規(guī)則，規(guī)則涉及紅細胞、白細胞和血小板的數量或者形態(tài)異常、Delta check和標本性狀異常，自動審核通過率為72%～74%，并明顯縮短了TAT[28]。

3.4其他領域 自動審核在凝血和動脈血氣分析等領域也有相關研究報道。國內于2019年啟動了凝血檢驗結果自動審核規(guī)則建立與驗證的多中心研究，該研究針對凝血常用報告參數凝血酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、D-二聚體和血漿纖維蛋白(原)降解產物制定了33條自動審核規(guī)則，規(guī)則涉及結果的數值異常、線性異常、Delta check、反應曲線及性狀異常，該規(guī)則多中心的驗證結果顯示能夠達到60%左右的自動審核通過率，在保證檢驗準確性的同時縮短TAT[29]。

Wu等[30]報道了動脈血氣分析結果的自動審核規(guī)則制定方法，由于動脈血氣分析結果的干擾因素較多，血氣分析特別容易出現錯誤，不當的采樣、運輸和樣本存儲過程，或在分析前不當的混合、氣泡的存在等都會造成結果出錯的風險。通過設置質控規(guī)則、樣本信息規(guī)則、儀器報警規(guī)則、限值規(guī)則、Delta check規(guī)則和邏輯規(guī)則，自動審核通過率可達到約75%，TAT從27 min下降至18 min。

4 自動審核的挑戰(zhàn)

自動審核在國內已經歷了很大的發(fā)展，已經有越來越多的實驗室開始建立并運行自動審核規(guī)則，但目前仍然主要集中于大型三甲醫(yī)院檢驗科。其應用范圍雖從生化免疫逐步推廣至其他專業(yè)組領域，但仍然主要應用于生化免疫、血液等常規(guī)定量項目。近年來，在智慧醫(yī)療建設的浪潮下，自動審核作為智能化醫(yī)學實驗室建設的重要組成部分也迎來了較好的發(fā)展時機，然而其發(fā)展仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，正是這些挑戰(zhàn)限制了自動審核在國內進一步的推廣與發(fā)展。

4.1自動審核平臺標準化 如前文所述，目前有3種常見自動審核平臺搭建模式，但是都各有不足之處。盡管LIS模式具有可獲得數據量豐富的優(yōu)勢，但是目前市面上的LIS產品所具有的自動審核功能良莠不齊，缺乏相關的行業(yè)標準。采用中間件構建自動審核程序則面臨著數據交互的瓶頸，特別是在使用第三方中間件作為自動審核引擎時，如何安全有效地與LIS做接口并從中獲取自動審核所需要的大量數據是制約其應用的突出問題。因此應盡快推進LIS和自動審核中間件相關行業(yè)標準的起草與落地，規(guī)范自動審核程序的發(fā)展。

4.2規(guī)則設計標準化 目前國內自動審核尚沒有較為詳細的實施指南，尤其是缺乏針對不同專業(yè)學科的標準或指南，已有的標準或規(guī)范對自動審核規(guī)則參數設置方法等基本操作流程的參考價值有限。且自動審核規(guī)則需要實驗室根據自身的實際情況而個性化制定，各實驗室在推進自動審核的過程中可能會因水平參差不齊而造成風險。因此各實驗室在建立自動審核程序時應嚴格參照國內外已有的相關標準，形成相應的管理文件和操作規(guī)程，并做好程序的驗證和人員的培訓與考核工作，從而盡可能減小自動審核實施過程中的風險。

4.3規(guī)則負荷壓力 自動審核的規(guī)則是自動審核程序的“靈魂”，自動審核的規(guī)則直接決定了自動審核程序的功能，但是自動審核程序功能的提升必然也伴隨著規(guī)則復雜度的提升，因此規(guī)則的制定者和程序的設計者需要考慮到規(guī)則的執(zhí)行負荷情況，一旦規(guī)則的執(zhí)行負荷超過服務器的承受水平，將會影響自動審核程序的運行速度，延長報告時間，甚至出現大規(guī)模LIS宕機等嚴重后果，干擾實驗室正常的檢驗工作?？梢酝ㄟ^監(jiān)控并統(tǒng)計規(guī)則的使用情況，篩選出未被執(zhí)行的無效規(guī)則并評估其有效性，通過刪除經評估無效的規(guī)則從而優(yōu)化規(guī)則庫結構減輕規(guī)則執(zhí)行的負荷，同時也可以采用異步多線程的規(guī)則查找方式提升程序的運行效率。此外，可通過提升服務器性能和壓力測試等方式確保自動審核程序的正常運行。

5 自動審核的發(fā)展趨勢

既往的自動審核實踐經驗表明，自動審核的通過率一般為50%～80%[2]，如何不斷優(yōu)化自動審核規(guī)則從而達到更高的通過率也是實驗室不斷努力的方向。有研究者嘗試通過引入六西格瑪(6σ)的質量管理體系來提高自動審核的通過率。6σ質量管理方法目前在檢驗醫(yī)學中的應用主要是對檢測體系進行質量評價，Randell等[31]則運用6σ的方法對自動審核規(guī)則進行優(yōu)化，樣本和測試的自動審核通過率分別從<62%、<80%提升至>90%、>95%。

自動審核如何結合人工智能也是未來發(fā)展的方向[32-35]。自動審核是一種基于規(guī)則的審核系統(tǒng)，需要人工制定規(guī)則并將規(guī)則設置為自動審核程序，自動審核程序根據人工預設的規(guī)則來進行判斷。而基于人工智能的“智能審核”可從大數據中提取專業(yè)技術人員的審核經驗和規(guī)律，并自動轉化為計算機語言，無需人工設定規(guī)則。智能審核可以根據人工審核結果自動修正人工制定的自動審核規(guī)則，甚至智能審核可以不基于人工制定的規(guī)則而完全通過機器學習的方式自己構建出一套可運行的規(guī)則模型。同時智能審核還可以關聯臨床資料，不僅可以處理標本結果，還可以實現疾病預診、預警的目標。

綜上所述，作為人工智能在醫(yī)學檢驗領域的主要應用之一，自動審核是提升實驗室檢測質量與效率的重要手段，也是建設智慧實驗室、實現檢驗全流程自動化的重要環(huán)節(jié)。作為醫(yī)學檢驗工作者，需要同計算機工程師和儀器廠家工程師共同努力，推進自動審核規(guī)范發(fā)展。