磺酰亞胺酰胺類化合物的合成進(jìn)展

王沈創(chuàng)，趙 寧

(陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，陜西 西安 710021)

磺胺類藥物(sulfonamides)是應(yīng)用最早的一類化學(xué)合成抗菌藥，在治療感染性疾病中起著重要作用，用于臨床已有80余年[1]。在自然界中只發(fā)現(xiàn)有少數(shù)化合物含有磺胺官能團(tuán)[2]。因此關(guān)于磺胺類化合物的分子設(shè)計(jì)和合成以及開拓在醫(yī)藥領(lǐng)域和其他領(lǐng)域的應(yīng)用成為異?；钴S的研究。相反，磺酰亞胺酰胺類(Sulfonimidamides)化合物，即磺胺的S=O鍵已被S=N雙鍵取代的一類化合物，在過去只受到較少關(guān)注。最近作為磺胺的電子等排體-磺酰亞胺酰胺已被提議作為磺胺的生物等排體，在藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域代替磺胺用于優(yōu)化先導(dǎo)化合物研究[3]。對磺酰亞胺酰胺類化合物(SIAs)

化學(xué)性質(zhì)的研究主要

集中在三個(gè)方面：(1)sp2N原子化學(xué)性質(zhì)[4]; (2) sp3N原子的化學(xué)性質(zhì)[5]; (3)手性反應(yīng)中的利用[6]。

圖1 磺胺和磺酰亞胺酰胺的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of sulfonamide and sulfonimidamide

在1960年代早期Levchenko等[7]首次報(bào)道了磺酰亞胺酰胺類化合物。氮原子取代一個(gè)氧原子不僅得到了一種新的化合物-磺酰亞胺酰胺，還產(chǎn)生一個(gè)手性硫原子，提供了在磺胺官能團(tuán)周圍引入額外的結(jié)構(gòu)多樣性(即取代基R5)的可能性(圖1)。有趣的是，當(dāng)酰胺氮(sp3雜化)是一級(jí)或二級(jí)胺時(shí)，由于酰胺和亞酰胺基之間的質(zhì)子交換，磺酰亞胺酰胺發(fā)生互變異構(gòu)?；プ儺悩?gòu)體的相對穩(wěn)定性取決于R5和R6中取代基的性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)和理論研究都表明，當(dāng)亞胺氮原子(sp2雜化)與一個(gè)共軛基團(tuán)相連時(shí)，如“?；保碦5=COR時(shí)，互變異構(gòu)體2比互變異構(gòu)體2’更穩(wěn)定。如果磺酰亞胺酰胺中取代基(R5/R6)是“?；边@類共軛基團(tuán)，可以簡化合成轉(zhuǎn)化和分析， 而且互變異構(gòu)特征會(huì)對生物分子識(shí)別和催化產(chǎn)生影響，因?yàn)閬啺敝械牡咏Y(jié)合質(zhì)子化不同狀態(tài)使得它既可以作為氫鍵供體又可作受體。

自20世紀(jì)60年代磺酰亞胺酰胺類化合物合成的開創(chuàng)性工作以來，這些硫衍生物的化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用研究長期未被重視。然而，這二十年來，在有機(jī)合成、生物化學(xué)以及材料科學(xué)領(lǐng)域的人們對這個(gè)官能團(tuán)越來越感興趣。因此一些文章和專利已經(jīng)發(fā)表，越來越多的研究正在報(bào)道圍繞這一部分。這篇綜述主要涵蓋了從早期到現(xiàn)在的合成工作[8]。

1 合成磺酰亞胺酰胺的常規(guī)方法

圖2 用于合成磺酰亞胺酰氯和SIAs的方法和試劑Fig.2 Methods and reagents for the synthesis of sulfonimidoyl chlorides and SIAs

圖3 原位合成磺酰亞胺酰胺Fig.3 One-pot preparation of SIAs starting from Ph3PCl2

2 新型合成磺酰亞胺酰胺的方法

2.1 亞磺酰胺氧化亞胺化

在最近的一項(xiàng)研究中，Lücking團(tuán)隊(duì)[12]用一鍋法合成無保護(hù)的(叔)亞磺酰胺亞胺9。 把亞磺酰胺，氨基甲酸銨和二乙酸碘苯(DIB)在甲醇中室溫?cái)嚢?.5～2 h(圖4)，可較好收率的得到(叔)亞磺酰胺亞胺9(如圖4所示)。此方法是參照了Bull和Luisi等的綜述[13-15]。在這些綜述里，作者們報(bào)告了直接將NH-和O-轉(zhuǎn)移給硫醇得到亞胺磺酰酯11和磺酰胺12。亞胺磺酰酯11中-OMe可以被嗎啉取代(圖5)，得到產(chǎn)物-磺酰亞胺酰胺13。由于反應(yīng)條件溫和，使官能團(tuán)耐受性和立體特異性都得到良好表現(xiàn)。盡管這個(gè)新方法僅限于(叔)磺酰亞胺酰胺，但的確是一種簡便有效的合成方法，也是近年來生命科學(xué)領(lǐng)域日益增長的興趣所在。

圖4 亞磺酰胺氧化亞胺化合成SIAsFig.4 Synthesis of SIAs via oxidative NH transfer process

圖5 芳香硫醇氧化亞胺化合成SIAsFig.5 Synthesis of SIAs via oxidative NH from Aromatic thiol

2.2 用(三苯甲基)亞硫酰亞胺合成亞磺酰胺亞胺

在最近的一篇文章中，威利斯和他的團(tuán)隊(duì)披露了一種合成磺酰亞胺酰氯14b和亞磺酰胺亞胺的新途徑[16]。他們使用一種亞砜亞胺試劑-(三苯甲基)亞硫酰亞胺(TrNSO)作為起始原料，并用格氏試劑處理生成中間的14a，然后原位氧化氯化得到14b，隨后脫去保護(hù)基生成亞磺酰胺亞胺(SIAs)15(圖6)。

圖6 TrNSO合成SIAsFig.6 Synthesis of SIAs from TrNSO

2.3 用氟化硫交換(SuFEx)點(diǎn)擊化學(xué)合成亞磺酰胺亞胺

Sharpless等[17]利用氟化硫交換(SuFEx)點(diǎn)擊化學(xué)，通過中間產(chǎn)物磺酰亞胺酰氟16b和胺(圖7)的反應(yīng)得到亞磺酰胺亞胺。四氟化亞硫16與胺反應(yīng)得二氟磺酰亞胺16a，接著發(fā)生取代反應(yīng)生成16b。 值得一提的是，磺酰亞胺氟化物作為形成亞磺酰胺亞胺的穩(wěn)定中間體，最近成為材料科學(xué)應(yīng)用中使用的含氟衍生物的重要來源。

圖7 通過“SuFEx”法合成SIAsFig.7 Synthesis of SIAs through “SuFEx” approach

3 結(jié)論與展望

本文對磺酰亞胺酰胺近年的合成方法進(jìn)行了總結(jié)。歸納了3種常規(guī)方法以及亞磺酰胺氧化亞胺化，(三苯甲基)亞硫酰亞胺合成法，氟化硫交換(SuFEx)點(diǎn)擊化學(xué)合成法。關(guān)于磺酰亞胺酰胺官能團(tuán)的基本化學(xué)性質(zhì)的報(bào)道很少，主要是由于氨基和亞氨基以及手性S中心的反應(yīng)差異而產(chǎn)生的復(fù)雜性、多樣性，以及結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)性。盡管對這一官能團(tuán)的研究來得晚和慢，但目前正在分子科學(xué)的各個(gè)方面受到越來越多的關(guān)注。含有磺酰亞胺酰胺官能團(tuán)的化合物開始被用作具有生物活性分子的設(shè)計(jì)元素。