諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)
——“優(yōu)雅而巧妙的分子積木”

關(guān) 弋

自現(xiàn)代化學(xué)于18世紀(jì)誕生以來(lái)，許多化學(xué)家都以大自然為榜樣，希望能夠人工創(chuàng)造出在植物、微生物和動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)。因此化學(xué)越走越遠(yuǎn)，謎團(tuán)也越來(lái)越多。但慶幸的是，人類尚有能力讓化學(xué)變得更加“優(yōu)雅”和“巧妙”，并從中收獲研究生命的強(qiáng)大工具。

有時(shí)簡(jiǎn)單的答案才是最好的

“少即是多（Less is more）”這句至理名言最初是由一位建筑大師提出的，但經(jīng)過(guò)歲月沉淀，人們發(fā)現(xiàn)——萬(wàn)物本質(zhì)相通，這句話放在很多領(lǐng)域同樣適用，包括2022年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

正如諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)主席約翰·阿克維斯特（Johan ?qvist）所說(shuō)：“今年的化學(xué)獎(jiǎng)授予了一個(gè)簡(jiǎn)化困難的過(guò)程——即使采取簡(jiǎn)單的方法也可以構(gòu)建出功能分子?！?位得主卡羅琳·露絲·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）、摩頓·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）及卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），憑借他們?cè)邳c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，順利將諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠捧回了家。

在微觀世界中，原子通過(guò)化學(xué)鍵有序連接形成分子，分子則通常是產(chǎn)生功能的基本單元。人類無(wú)論是借助燃燒過(guò)程獲取能量和發(fā)展工業(yè)，還是利用藥物與材料治療疾病和改善生活，無(wú)不是以分子功能為基礎(chǔ)。因此，自化學(xué)科學(xué)誕生之日起，以功能為導(dǎo)向的分子合成便注定是一個(gè)永恒的主題。

然而，操控化學(xué)鍵斷裂與形成并非易事。化學(xué)家要面臨官能團(tuán)之間相互干擾，立體化學(xué)調(diào)控難、副反應(yīng)多、純化困難等一系列挑戰(zhàn)。雖然持續(xù)發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的新方法能解決部分問(wèn)題，但合成效率和分子多樣性遠(yuǎn)不能滿足快速增長(zhǎng)的需求。例如，現(xiàn)代藥物研發(fā)?；诤Ａ糠肿訋?kù)篩選，高通量篩選平臺(tái)每天可完成數(shù)千個(gè)分子測(cè)試，但一位有經(jīng)驗(yàn)的合成人員每天能合成的分子通常不超過(guò)5個(gè)。20世紀(jì)90年代，組合化學(xué)技術(shù)曾讓學(xué)界歡欣鼓舞——基于特定反應(yīng)在一個(gè)容器中讓不同砌塊自由組合構(gòu)建系列混合物，隨后直接進(jìn)行高通量篩選。此方法有助于提升獲取分子庫(kù)的時(shí)間效率，卻并沒有在分子連接科學(xué)層面進(jìn)行創(chuàng)新，很難應(yīng)用到復(fù)雜體系。

但“點(diǎn)擊化學(xué)”則不然，其著眼之處正是“連接”，這就好比“用分子搭積木”，先完成其模塊化的部分，再將其鏈接在一起。嚴(yán)格來(lái)講，點(diǎn)擊化學(xué)這一概念最初來(lái)源于諾獎(jiǎng)得主之一沙普利斯在21世紀(jì)初發(fā)表的一篇文章。他認(rèn)為，讓碳原子之間形成化學(xué)鍵是化學(xué)合成的一大障礙，來(lái)自不同分子的碳原子往往缺乏成鍵的化學(xué)動(dòng)力，而人工激活反應(yīng)的過(guò)程會(huì)導(dǎo)致許多不必要的副產(chǎn)物。他提出一種更容易掌控的路徑，即利用氮原子或氧原子作為“橋梁”，將具有完整碳骨架的小型分子拼接起來(lái)，這種方法就被稱為點(diǎn)擊化學(xué)。沙普利斯堅(jiān)信，組合簡(jiǎn)單化學(xué)模塊的方法可以創(chuàng)造出幾乎無(wú)窮無(wú)盡的分子種類，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

尋找全新的化學(xué)理想

2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)漫畫展示

要想淺層地“知其所以然”，其中就繞不開一個(gè)問(wèn)題，即究竟什么樣的分子會(huì)發(fā)生反應(yīng)？以不完全嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母叨葰w納法來(lái)講，首個(gè)原則就是正負(fù)電荷分布不均勻的分子之間會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；其次便是電子勢(shì)能高的分子容易與電子勢(shì)能低的分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。對(duì)于大部分體系來(lái)說(shuō)，化學(xué)反應(yīng)其實(shí)就是電子轉(zhuǎn)移引起的電子重排。那么電子為什么要轉(zhuǎn)移？沒有為什么。電子一生的目的只有一個(gè)：不斷地靠近正電荷以降低勢(shì)能。而實(shí)際中的點(diǎn)擊化學(xué)，正是在順應(yīng)此種自然原理的基礎(chǔ)之上提出的，只要構(gòu)成“卡扣”的兩個(gè)分子在彼此可觸及的范圍內(nèi)就會(huì)相互連接，無(wú)論它們的另外一端連接在什么部位。此外，“卡扣”的兩端只與它們的伙伴彼此相連，不會(huì)隨意與分子的其他部分相連。但值得一提的是，符合點(diǎn)擊化學(xué)要求的反應(yīng)一般需要具有以下特征：第一，具有很高的產(chǎn)率；第二，作為起始原料的小分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；第三，幾乎不發(fā)生副反應(yīng)；第四，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便，無(wú)需層析一類精制流程；第五，能夠在水中進(jìn)行反應(yīng)。

相關(guān)概念及成功實(shí)例誕生之后，化學(xué)家們逐漸開始相信，拋卻繁瑣的傳統(tǒng)合成方法，最簡(jiǎn)單的答案也能交出最滿意的答卷。于是相關(guān)研究熱潮迅速風(fēng)靡全球，沙普利斯的第一篇點(diǎn)擊化學(xué)論文，20年間已有近萬(wàn)次引用，足見此學(xué)科的影響力之大。

事實(shí)上，卡爾·巴里·沙普利斯是第二次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。在此領(lǐng)域扎根深厚的他無(wú)疑是此方向的重要奠基者。但是，如今推廣至各行各業(yè)的“通用”反應(yīng)，卻不是由他率先完成的。這就不得不提及第二位諾獎(jiǎng)得主——摩頓·梅爾達(dá)爾。在點(diǎn)擊化學(xué)概念被提出之后不久，他與卡爾·巴里·沙普利斯便相互獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了點(diǎn)擊化學(xué)“王冠上的明珠”——銅催化疊氮化物炔烴環(huán)加成反應(yīng)。這是一種優(yōu)雅而高效的化學(xué)反應(yīng)，目前已被廣泛使用至藥物開發(fā)、繪制DNA圖譜和創(chuàng)建更能滿足需求的材料等方面。

最后的“成果轉(zhuǎn)化”環(huán)節(jié)則由卡羅琳·露絲·貝爾托西完成，這位諾獎(jiǎng)歷史上的第8位女性得主將點(diǎn)擊化學(xué)提升到了一個(gè)新的水平，也開創(chuàng)了一個(gè)全新的名詞——“生物正交化學(xué)”。為了在細(xì)胞表面繪制重要但難以捉摸的生物分子——聚糖，她開發(fā)了在生物體內(nèi)起作用的點(diǎn)擊反應(yīng)。

20世紀(jì)90年代，由于缺乏有效的工具，貝爾托西在解析一種聚糖如何將免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)時(shí)遇到困難，最終從一份有關(guān)如何讓細(xì)胞產(chǎn)生唾液酸的報(bào)告中找到了靈感。唾液酸是構(gòu)成聚糖的糖類之一。貝爾托西意識(shí)到，或許可以讓細(xì)胞生成經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的唾液酸。經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的唾液酸能夠參與構(gòu)成不同的聚糖，因此可以用這種化學(xué)修飾定位聚糖。例如，可以將熒光分子連接到經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的部分，熒光就能顯示唾液酸參與構(gòu)成的聚糖在細(xì)胞中所處位置。這并不是一項(xiàng)容易的任務(wù)，除了需要連接的分子，用作化學(xué)修飾的物質(zhì)不能與細(xì)胞中任何其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。

突破發(fā)生在2000年前后，貝爾托西找到一種可用作化學(xué)修飾的最佳物質(zhì)，即疊氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反應(yīng)，成功將熒光分子與引入聚糖中的疊氮化物連接起來(lái)。并且，她發(fā)現(xiàn)在有銅離子存在的情況下，用作化學(xué)修飾的疊氮化物能快速連接到炔烴上。不幸的是，銅對(duì)生物機(jī)體是有毒的，這就意味著變革仍需繼續(xù)。經(jīng)過(guò)夜以繼日地探索，貝爾托西最終完成了將炔烴以一種“近乎爆炸的方式”在非銅環(huán)境下與疊氮化物反應(yīng)的過(guò)程。2004年，她發(fā)表了非銅催化的點(diǎn)擊反應(yīng)論文，將這一反應(yīng)命名為“應(yīng)變促進(jìn)的炔烴-疊氮化物環(huán)加成”反應(yīng)，并證明它可以用于追蹤聚糖。

這一成果加上此后數(shù)年的研究揭示了一些聚糖似乎可以保護(hù)腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的影響，因?yàn)樗鼈儠?huì)使免疫細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮功能。為了阻斷這種保護(hù)機(jī)制，貝爾托西和同事們甚至發(fā)明了一種新型生物藥物。這種藥物目前正在對(duì)晚期癌癥患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然現(xiàn)在還不能確定這些新療法是否有效，但有一點(diǎn)是明確的，點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的巨大潛力才剛剛開始顯現(xiàn)。