諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎
——我們來自哪里，何以與眾不同

王 芳

10月3日，瑞典當(dāng)?shù)貢r間11時30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院揭曉了2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。獎項授予著名遺傳學(xué)家斯萬特·帕博（Svante P??bo），以表彰他在已滅絕古人類基因組和人類進化的發(fā)現(xiàn)方面的突出貢獻?！拔覀儊碜阅睦铮覀兣c先人有什么關(guān)系？是什么讓智人與其他人類不同？”——對自身起源的興趣貫穿著人類發(fā)展的歷史。而帕博的貢獻在于一是對人類已經(jīng)滅絕的近親尼安德特人（以下簡稱“尼人”）進行基因組測序，繪制出了尼人的基因組圖譜，其精度可以與現(xiàn)今人類基因組序列相媲美；二是發(fā)現(xiàn)了一種前所未知的古人類——丹尼索瓦人。

不僅如此，帕博的研究證實了在大約7萬年前，人類走出非洲后，曾與尼人和丹尼索瓦人發(fā)生了基因流動，導(dǎo)致這些已滅絕的古人類物種的某些基因至今仍然流淌在現(xiàn)代人類的身體中。這些古老的基因影響著人類對感染的免疫反應(yīng)、適應(yīng)高海拔環(huán)境的能力，乃至是生育能力。帕博的開創(chuàng)性研究還催生了一門新生學(xué)科“古基因組學(xué)”，通過揭示所有現(xiàn)存人類與已滅絕古人類之間的遺傳差異，為探索人類自身獨特性奠定了基礎(chǔ)。

瑞典遺傳學(xué)家斯萬特·帕博榮獲2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

“不可能完成的任務(wù)”

在諾貝爾獎的官方新聞稿里，將帕博對古人類的基因測序工作稱為“不可能完成的任務(wù)”。這是因為DNA的化學(xué)性質(zhì)決定它易被降解，同時也會遭受現(xiàn)代人類甚至是細菌的DNA污染。想要找到少之又少的古代人類樣本，從中提取出本就所剩無幾的DNA，還要去除污染，確保結(jié)果的真實性，聽起來難度就很大。而這也是帕博初涉這一領(lǐng)域所遇到的巨大挑戰(zhàn)。

為了克服污染問題和結(jié)果真實性難題，帕博不遺余力地致力于開發(fā)、改進研究尼人DNA的方法?！笆紫龋覀兊腄NA分析是在極其清潔的環(huán)境下進行的，以避免實驗室內(nèi)引入DNA的污染。例如，在專用實驗室內(nèi)提取DNA，實驗室設(shè)備皆要經(jīng)過嚴(yán)格的消毒處理；每天用紫外線照射實驗室；實驗室人員必須穿防護服等。不難理解，這些措施仍不能消除已存在于樣品內(nèi)的DNA污染，所以必須對DNA的受污染程度做認真的評估。業(yè)已證明，尼人基因組的大部分片段與現(xiàn)代人相近，但其線粒體DNA則與現(xiàn)代人之間存在一定差異。這樣，分析尼人線粒體基因組中不同于現(xiàn)代人的位點，即可評估樣品所提取線粒體DNA的污染程度，進而判斷此樣品線粒體DNA分析的有效性。一般說來，根據(jù)已知線粒體DNA的污染程度，尚可推算內(nèi)源的核DNA含量。然而，由于線粒體DNA與核DNA的污染程度不一定相同，為了確保分析的可靠性，通常還需要采用其他方法驗證核DNA的污染程度……”

復(fù)原的丹尼索瓦少女畫像

雖然困難重重，但在多年努力下，帕博建立起一套嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，并借助新興的生物學(xué)的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，通過一塊4萬年前的古人骨頭，第一次成功測出尼人的基因序列。與現(xiàn)代人和黑猩猩的基因序列的對比分析表明，尼人的基因是獨特的。2010年，帕博領(lǐng)銜發(fā)表了首個尼人基因組序列?；蚪M序列對比分析表明，尼人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前，此后尼人和智人發(fā)展為兩個獨立物種。通過進一步的研究，帕博還發(fā)現(xiàn)，尼人的DNA序列與來自歐洲或亞洲的同時代人類的DNA序列更相似，這意味著，尼人與智人在共存中發(fā)生了通婚，產(chǎn)生了基因流動。研究結(jié)果表明，在具有歐洲或亞洲血統(tǒng)的現(xiàn)代人類中，有1%到4%的基因組來自尼人。

發(fā)現(xiàn)丹尼索瓦人

在研究尼人DNA的過程中，帕博團隊還對一塊西伯利亞南部丹尼索瓦洞穴中的指骨碎片進行了基因測序，這塊指骨碎片的主人是一名來自4萬年前的小女孩。研究發(fā)現(xiàn)，她與尼人和現(xiàn)代人類的DNA序列都不同，屬于一種全新的古人類物種，因此將這一古人類命名為丹尼索瓦人。這項發(fā)現(xiàn)在學(xué)術(shù)界引起巨大反響。與來自世界不同地區(qū)的現(xiàn)代人類的DNA序列比較的結(jié)果表明，丹尼索瓦人和智人之間也發(fā)生了基因交流。這種基因流動首次出現(xiàn)在美拉尼西亞和東南亞其他地區(qū)的人群中，那里的現(xiàn)代人類攜帶了高達6%的丹尼索瓦人的基因組DNA。由此，人類開始對自身的演化歷史有了更清晰的認知。在智人遷出非洲后，至少有兩個已經(jīng)滅絕的古人類曾在歐亞大陸繁衍生息過。尼人生活在歐亞大陸的西部，丹尼索瓦人居住在歐亞大陸的東部。當(dāng)智人來到歐亞大陸，便與他們相遇并通婚。

全新的學(xué)科——古基因組學(xué)

帕博利用飛速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)，從化石中得到人類的全基因組序列，這是全球首次。所以，基于以上開創(chuàng)性研究，帕博促成了一門全新的科學(xué)學(xué)科——古基因組學(xué)。雖然誕生不過三四十年，但這門學(xué)科隨著生物技術(shù)的更迭發(fā)展，從基于分子克隆階段，到基于PCR階段，到目前已經(jīng)發(fā)展為基于高通量測序階段。通過揭示區(qū)分所有現(xiàn)代人類和已滅絕人種的基因差異，古基因組學(xué)為研究到底是什么使我們成為獨特的人類提供了理論基礎(chǔ)。

2020年，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，帕博發(fā)現(xiàn)帶有一項尼安德特人基因組的歐洲人更容易成為新冠重癥患者，這也揭示了帕博進行的古人類基因研究與現(xiàn)代生命科學(xué)的緊密聯(lián)系。

在中國，古基因組學(xué)的研究也在飛速發(fā)展，2020年，我國研究團隊發(fā)現(xiàn)丹尼索瓦人早在智人到來之前，在中更新世晚期就已經(jīng)生活在青藏高原高海拔地區(qū)，并成功地適應(yīng)了高寒缺氧環(huán)境?？蒲腥藛T還在藏族人身上發(fā)現(xiàn)了丹尼索瓦人的基因片段，證明了丹尼索瓦人的基因使藏族人能夠更好地適應(yīng)高原生活。

就像帕博的學(xué)生——來自中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所的付巧妹所說的那樣，古DNA研究絕不僅僅是材料和技術(shù)的競爭，關(guān)鍵還在于誰能從繁復(fù)的遺傳信息中敏銳性地發(fā)現(xiàn)問題，并找到解決問題的思路。這就需要研究者有廣闊的視野和非常強的洞察力。作為古基因組學(xué)的先驅(qū)和奠基者，帕博無疑是這方面的佼佼者。