茚達(dá)特羅格隆溴銨治療COPD穩(wěn)定期的臨床研究

劉立文 歐松利 梁國(guó)慶

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱慢阻肺，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具有患病率高、病程長(zhǎng)、致死率高等特點(diǎn)。COPD 患者在穩(wěn)定期仍會(huì)有不同程度咳嗽、喘息等癥狀，若不加以積極干預(yù)則肺功能也會(huì)呈進(jìn)行性下降[1]?，F(xiàn)有研究報(bào)道顯示，COPD 的發(fā)生發(fā)展與炎性因子關(guān)系密切，炎性因子可導(dǎo)致氣道正常黏膜上皮發(fā)生炎性損傷[2]；也可促使中性粒細(xì)胞顆粒與蛋白水解酶釋放，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸爆發(fā)[3]。當(dāng)前針對(duì)COPD 穩(wěn)定期治療主要采用綜合模式，包括支氣管擴(kuò)張藥物、抗膽堿藥物、皮質(zhì)激素、康復(fù)運(yùn)動(dòng)鍛煉等[4]，本研究對(duì)COPD 穩(wěn)定期患者采用茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊治療，探究其治療效果及對(duì)患者炎癥因子的影響，下面進(jìn)行詳盡匯報(bào)：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陽(yáng)江市第三人民醫(yī)院內(nèi)科2020 年1 月—2021年1 月收治的COPD 穩(wěn)定期患者248 例，采用拋硬幣法分為常規(guī)組與聯(lián)合組（124 例/組），常規(guī)組：男86 例，女38 例；年齡31～74 歲，平均年齡（55.43±9.27）歲；病程0.6～18 年，平均病程（5.49±0.82）年。聯(lián)合組：男81 例，女43 例；年齡30～79 歲，平均年齡（56.14±10.13）歲；病程1～17年，平均病程（5.82±0.91）年。兩組上述資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD 診斷符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018 年）》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）病情處于穩(wěn)定期；（3）無精神疾病，溝通能力正常；（4）遵醫(yī)行為良好，可按醫(yī)囑用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD急性加重期患者；（2）合并心力衰竭、惡性腫瘤、免疫功能障礙、血液系統(tǒng)等危重疾病患者；（3）既往長(zhǎng)期應(yīng)用支氣管擴(kuò)張類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物的患者；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏或過敏性體質(zhì)患者；（5）處于妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 方法

常規(guī)組采用孟魯司特鈉片（商品名：順爾寧，廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格：10 mg×5 s）口服，10 mg/次，1 次/d；聯(lián)合組加用茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊（商品名：杰潤(rùn)，廠家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170391，批號(hào)：SACE1，規(guī)格：30 s）治療，每次吸入1 粒，采用隨附的藥粉吸入器吸入，1 次/d。兩組療程均為12 個(gè)周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組療效、治療前后炎癥因子、血管內(nèi)皮功能及生活質(zhì)量情況。（1）療效[6]：顯效、有效、無效，顯效：臨床癥狀基本消失，肺部無哮鳴音；有效：臨床癥狀有所減輕或得以控制；無效：未發(fā)生改善。療效總有效率＝（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）炎癥因子：采集晨時(shí)空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（3）血管內(nèi)皮功能：采集晨時(shí)外周靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）水平。（4）生活質(zhì)量：采用慢性阻塞性肺疾病疾病生活質(zhì)量評(píng)分量表（COPD assessment test，CAT）[7]進(jìn)行測(cè)定，合計(jì)8 個(gè)條目，采用0～5 分評(píng)分法評(píng)分，分值0～40 分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越差；該量表重測(cè)信度0.88，內(nèi)容效度0.74，具有良好信效度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比

聯(lián)合組療效總有效率明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），見表1。

表1 常規(guī)組與聯(lián)合組治療12 個(gè)周后療效的比較 [例（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平情況

兩組治療前IL-6、IL-10、TNF-α 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均有明顯改善（P＜0.05），其中聯(lián)合組IL-6、TNF-α 水平明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），IL-10 水平明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

表2 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

注：與同組治療前相比，＊P ＜0.05。

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能情況

兩組治療前VEGF、ET-1 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均有明顯改善（P＜0.05），其中聯(lián)合組VEGF 水平明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），ET-1 水平明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

表3 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后VEGF、ET-1 水平的比較（ng/L，±s）

表3 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后VEGF、ET-1 水平的比較（ng/L，±s）

注：與同組治療前相比，＊P ＜0.05。

2.4 兩組生活質(zhì)量情況

兩組治療前CAT 評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均有明顯降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組CAT 評(píng)分明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

表4 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后CAT 評(píng)分的比較（分，±s）

表4 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后CAT 評(píng)分的比較（分，±s）

注：與同組治療前相比，＊P ＜0.05。

3 討論

COPD 是臨床工作中常見的疾病，是可防可治的，其特征為持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀與氣流受限，發(fā)病多與顯著暴露于有毒顆?；驓怏w中引起的氣道或（和）肺泡異常相關(guān)。COPD 主要累及肺部，也可導(dǎo)致全身性的不良反應(yīng)，特別是處于急性加重期易并發(fā)呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥[8-9]，對(duì)人們?nèi)粘Ｉ钚袨樵斐蓢?yán)重影響。COPD 穩(wěn)定期治療目標(biāo)為減少癥狀與降低COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前主要采用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療，β2腎上腺素能激動(dòng)劑與抗膽堿能藥物為其中最主要、常用的藥物[10]，二者均可作為長(zhǎng)效與短效制劑使用。茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑于2013 年在日本與歐洲被批準(zhǔn)上市，主要用于COPD 患者的維持治療，標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量為每日1 次，使用配套裝置吸入。其中茚達(dá)特羅屬長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，能夠持續(xù)提供≥24 h 的支氣管擴(kuò)張效果；格隆溴銨為長(zhǎng)效抗膽堿能藥，能產(chǎn)生≥24 h 的支氣管擴(kuò)張效果，也適用于每日1 次用藥。茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑屬組合制劑，在用藥后與單藥的支氣管擴(kuò)張劑比較，能夠在療效方面獲得額外收益，且具有降低藥物副作用發(fā)生率的效果[11]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組療效總有效率明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），提示茚達(dá)特羅格隆溴銨用于COPD穩(wěn)定期治療效果顯著。茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊屬吸入型長(zhǎng)效支氣管舒張劑[12-13]，是β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑與長(zhǎng)效抗膽堿能藥物雙支擴(kuò)制劑；其作用是基于交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的支氣管擴(kuò)張作用，二者相互獨(dú)立又相互影響，在COPD 穩(wěn)定期應(yīng)用二者可通過不同作用機(jī)制活化β2受體與阻滯M 膽堿能受體[14]，從而最大限度的增益藥物效用。COPD 的發(fā)生、進(jìn)展與炎性因子釋放與炎性細(xì)胞活化相關(guān)，白介素-6 主要是由單核巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞合成，參與并促進(jìn)了氣道正常黏膜上皮細(xì)胞炎性變化；腫瘤壞死因子-α 為單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌的致炎性因子，能夠上調(diào)已有炎性因子的表達(dá)水平；白介素-10 是一種炎性調(diào)節(jié)因子，能夠?qū)魏司奘杉?xì)胞等釋放白介素-6、腫瘤壞死因子-α 產(chǎn)生抑制效果。本研究結(jié)果顯示，治療后白介素-6、腫瘤壞死因子-α 低于常規(guī)組，白介素-10 水平高于常規(guī)組，（P＜0.05），提示茚達(dá)特羅格隆溴銨用于COPD 穩(wěn)定期可有效下調(diào)促炎因子、上調(diào)抗炎因子水平；周蘭云[15]的研究報(bào)道結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平高于常規(guī)組與治療前，內(nèi)皮素1 水平低于常規(guī)組與治療前（P＜0.05），提示茚達(dá)特羅格隆溴銨用于COPD 穩(wěn)定期治療可改善患者血管內(nèi)皮功能。馬莉莉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者的血管內(nèi)皮功能均存在不同程度受損，且損傷程度與1 秒用力呼氣容積/預(yù)計(jì)值呈正相關(guān)。陳琳等[17]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，茚達(dá)特羅用于COPD 穩(wěn)定期可改善患者血管內(nèi)皮功能，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組CAT 評(píng)分量表得分明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），提示茚達(dá)特羅格隆溴銨用于COPD 穩(wěn)定期可改善患者生活質(zhì)量。翁鳳釵等[18]報(bào)道認(rèn)為，COPD 穩(wěn)定期患者吸入茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑治療后疾病控制效果良好，炎癥因子水平得以改善，患者肺功能會(huì)得到提升，從而改善其生活質(zhì)量。大量臨床資料均證實(shí)了吸入茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑在COPD治療中的良好效果，基于本研究結(jié)果，我們可以看出吸入茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑是通過利用了吸入茚達(dá)特與羅格隆溴銨激活的不同作用機(jī)制直接的整合性與互補(bǔ)性，實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用，從而可獲得更多支氣管擴(kuò)張收益?，F(xiàn)有研究結(jié)果證實(shí)了吸入茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑的治療特征與任一單藥治療比較都具有更好的效果，驗(yàn)證了二者組合制劑通過不同作用機(jī)制起到的協(xié)同擴(kuò)張支氣管作用，且不增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。但本研究中未對(duì)兩組患者肺功能情況進(jìn)行比較，另一方面原因?yàn)镃OPD 穩(wěn)定期患者大多堅(jiān)持肺功能康復(fù)鍛煉，難以排除康復(fù)鍛煉對(duì)肺功能的影響。

綜上所述，茚達(dá)特羅格隆溴銨用于COPD 穩(wěn)定期治療效果顯著，可有效下調(diào)促炎因子、上調(diào)抗炎因子水平，改善患者血管內(nèi)皮功能與生活質(zhì)量。