補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥療效及安全性Meta 分析

沈夢圓 費 揚 孫麗琴 王繼政

骨質(zhì)疏松是糖尿病最嚴重的血管并發(fā)癥之一[1-2]。糖尿病性骨質(zhì)疏松會導致骨量減少、骨結(jié)構(gòu)變化、骨骼脆性增加和骨折風險增加，輕微的外部力量即可能引發(fā)骨折，威脅到患者的健康和生命。目前，臨床上治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的藥物主要以降糖和補鈣類藥物為主，治療效果并不理想。中醫(yī)的整體觀和多靶點調(diào)整的特點在治療臨床疾病方面具有獨特優(yōu)勢[3]。補腎活血法中所含的中藥對糖尿病性骨質(zhì)疏松癥具有重要的作用，如地黃具有補經(jīng)、補腎、滋陰的作用[4]，杜仲有滋補肝腎、補骨筋骨的作用[5]，黃芪有健脾胃、固表的作用[6]。此外，臨床和基礎研究也證實了補腎活血法可以顯著增加骨量、增加骨密度、改善骨強度[7]。補腎健脾活血法可改善胰島素抵抗、緩解高血糖、調(diào)節(jié)鈣水平、增加骨密度[8]。由此可見，補腎活血法可能是治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。本研究對補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性進行系統(tǒng)回顧和Meta 分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1納入及排除標準 研究類型：關(guān)于補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的隨機對照試驗（RCTs）。研究對象：符合2004 年《中國糖尿病防治指南》中糖尿病診斷標準[9]和2000 年《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標準》[10]，性別、種族、病例來源不限。干預措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)藥物（如控制血糖、補鈣、維生素D 等常規(guī)治療），治療組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上口服補腎活血法加減（劑型、劑量、用法、療程不限）。結(jié)局指標：主要結(jié)局指標：總有效率、骨密度。次要結(jié)局指標：中醫(yī)證候評分、視覺模擬評分法（VAS）評分、糖化血紅蛋白和不良反應等。排除標準：（1）反復發(fā)表且數(shù)據(jù)不完整的文獻；（2）動物、細胞實驗；（3）未詳細描述治療結(jié)果的文獻；（4）缺乏統(tǒng)計分析的基礎數(shù)據(jù)的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索CBM、CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed，The Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）等多個數(shù)據(jù)庫，并對檢索到已發(fā)表的補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)文獻進行補充手工檢索，檢索時間選定為建庫至2020 年12 月1 日。中文檢索詞“補腎活血法”“補腎活血方”“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”；英文檢索詞“Bushen Huoxue Therapy”“Diabetic Osteoporosis”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點采用主題/摘要/全文的檢索方式。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 按照納入和排除標準進行文獻檢索和篩選。由兩名研究人員獨立進行文獻檢索和篩選，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協(xié)助判斷。使用Endnote X5 參考文獻管理軟件（Thomson Research Soft Inc.，Connecticut，USA）用于管理參考文獻和刪除重復研究。提取資料的基本內(nèi)容，包括作者、例數(shù)、療程、實驗隨機方式、干預措施、結(jié)局指標（總有效率、骨密度、中醫(yī)證候評分、VAS 評分、糖化血紅蛋白、不良反應）等信息。

1.4納入文獻的偏倚風險評價 采用Cochrane Handbook 5.1.0 提供的偏倚風險評估工具評價RCTs的質(zhì)量。從隨機序列產(chǎn)生、隨機方案分配隱藏、受試者和干預者的盲法、結(jié)局評價者的盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)不完整、選擇性結(jié)果報告、其他偏倚來源等7 方面，對納入的文獻分別做出“低風險”“不確定”或“高風險”的評價。由兩名研究成員獨立對納入文獻進行偏倚風險評價，如有異議則與第三方協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計學方法 應用RevMan5.3 軟件和Stata 14.0 軟件進行系統(tǒng)評價和Meta 分析。對二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢比（OR），對連續(xù)數(shù)據(jù)采用加權(quán)平均差（WMD）或標準化平均差（SMD），兩者均具有95%置信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗進行分析。若各研究之間P＞0.1 且I2≤50%，則采用固定效應模型分析，若各研究之間P＜0.1 或I2＞50%，則通過亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源，排除異質(zhì)性因素后采用隨機效應模型進行分析。如果異質(zhì)性無法解釋，則需要謹慎解釋最終的結(jié)果。通過漏斗圖確定是否存在發(fā)表偏倚，并通過Stata14.0 軟件中的Egger 檢驗進一步確定。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫搜索確定的文獻總數(shù)為44 篇。通過文獻篩選流程最終納入21 篇文獻[11-31]。

2.2納入文獻的基本特點 21 項隨機對照試驗，涉及2060 例患者，其中治療組1065 例，對照組995例。療程為1～6 個月，樣本數(shù)在30～350 例之間。具體文獻基本特征見表1。納入文獻都比較了補腎活血法加常規(guī)治療與單純常規(guī)治療之間的差異。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險 所有納入研究均宣布采用隨機分組。8 項RCTs 描述了產(chǎn)生分配序列的方法（隨機數(shù)表），因此被評為低風險，其余被評為高風險。沒有任何RCTs 報告如何隱藏分配并使用單盲法，被評為高風險，其他RCTs 沒有報告是否進行了分配隱藏和雙重盲法，因此偏倚風險被評估為高風險。由于無法從主要作者通過電子郵件，電話或傳真獲得協(xié)議或其他信息，因此選擇性結(jié)果報告和其他來源的偏倚風險尚不清楚。具體納入研究的偏倚風險評價見圖1 所示。

圖1 納入研究的偏倚風險評價

2.4Meta 分析結(jié)果

2.4.1主要結(jié)局指標 總有效率20 項RCTs 均報告了治療總有效率。異質(zhì)性檢驗顯示I2=0%，表明各研究之間具有同質(zhì)性。因此，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，補腎活血法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的總有效率優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義。［n=2005，OR：1.24；95%CI：1.19，1.29；P＜0.001］（見圖2）。采用倒漏斗圖法對總有效率進行發(fā)表偏倚分析（見圖3），漏斗圖中散點分布對稱，且部分散點位于可信限內(nèi)，提示無發(fā)表偏倚存在。為進一步評估是否存在發(fā)表偏倚，我們采用Stata 14.0 軟件進行Egger 和Begger 線性回歸檢驗，結(jié)果顯示，Egger 檢驗顯示P＞0.1（P=0.177）（見圖3），Begger 檢驗顯示P＞0.05（P=0.098）表明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 20 個隨機對照試驗的總臨床有效率

圖3 總有效率漏斗圖（A）和Egger 檢驗（B）

2.4.2主要結(jié)局指標 骨密度10 項RCTs 報告了補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥后患者骨密度的變化。包括試驗組患者466 例，對照組患者465 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=98%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。檢查后發(fā)現(xiàn)，3 項研究納入患者入院時的骨密度低于其他研究，1 項研究則顯著高于其他研究，存在明顯的臨床異質(zhì)性，因而采用隨機效應模型,并進行亞組分析。Meta 分析結(jié)果顯示，補腎活血法聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著改善糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度［n=931；MD：0.06；95%CI：0.00～0.12；P=0.04］。亞組分析顯示，聯(lián)合治療均可以顯著增加糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度，對于入院時骨密度較低的患者，其組間沒有異質(zhì)性（I2=0%）；對于入院時骨密度處于中間水平的患者，其增加幅度最大［n=521；MD：0.08；95%CI：0.02～0.13；P=0.005］。見圖4。

圖4 骨密度亞組分析

2.4.3次要結(jié)局指標 VAS 評分3 項RCTs 報告了補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥后患者的VAS的變化。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=0%，表明各研究之間具有同質(zhì)性。因此，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，在改善疼痛方面，補腎活血法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療糖尿病性骨質(zhì)疏松優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義［n=285；WMD：-0.87；95%CI：-1.10～-0.65；P＜0.001］。見圖5。

圖5 補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的視覺模擬評分

2.4.4次要結(jié)局指標 中醫(yī)證候評分共納入7 項研究。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=95%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。共592 例患者，包括試驗組患者296例，對照組患者296 例（見圖6）。由于僅納入7 項研究，因此亞組分析意義不大。我們需要更多樣本來尋找異質(zhì)性的來源。我們采用隨機效應模型進行Meta分析，相較于常規(guī)治療組，補腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者的中醫(yī)證候積分增高［n=592；WMD：-2.07；95%CI：-3.01～-1.12；P＜0.001］。

圖6 7 例隨機對照實驗的中醫(yī)證候評分

2.4.5次要結(jié)局指標 糖化血紅蛋白共納入9 項研究。共704 例患者，包括試驗組患者352 例，對照組患者352 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=64%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。經(jīng)過逐一排除確定1 項研究為高異質(zhì)性的來源。將其剔除后，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性小（P=0.16，I2=33%）。因此，我們采用隨機效應模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，剔除后相較于常規(guī)治療組，補腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者的糖化血紅蛋白降低［n=704；MD：-0.30；95%CI：-0.39～-0.20；P＜0.001］。需要特別注意，糖化血紅蛋白的研究結(jié)論仍需進行大樣本條件下的進一步驗證。見圖7。

圖7 9 例隨機對照實驗的中醫(yī)證候評分

2.4.6次要結(jié)局指標 不良影響共納入8 項研究，包括嘔吐、輕微低血糖等不良反應。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=8%，表明各研究之間異質(zhì)性較小。因此，我們采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，與常規(guī)西醫(yī)治療組相比，補腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥的不良反應差異無統(tǒng)計學意義［n=542；OR：1.64；95%CI：0.61～4.43；P=0.33］。見圖8。

圖8 補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的不良反應

3 討論

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制目前尚未完全闡明，治療方法也存在爭議。研究表明，人體胰島素水平或敏感性的下降會導致胰島素的絕對或相對供血不足，減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的合成和分泌[32]。此外，高尿糖會導致鈣丟失[33]，并通過對骨代謝的不良反應導致鈣的吸收下降，骨密度降低，增加骨折風險[34]。因此，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制可能與高糖引起的代謝異常密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，熟地補血養(yǎng)陰、填精益髓[35]；杜仲性平味甘，可強筋壯骨、補肝益腎[36]；補骨脂可行補腎壯陽、活血健骨之功能[37]。以上成分皆可有強筋壯骨之效。當歸、牛膝與桃仁配合具有行氣活血、止痛消腫功效[38]。諸藥合用，可共奏補腎強筋壯骨之效。本研究發(fā)現(xiàn)，較單純常規(guī)治療，補腎活血法聯(lián)合常規(guī)治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的總有效率顯著增高、中醫(yī)證候評分和骨密度增加、疼痛評分和糖化血紅蛋白降低，且不良反應發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義。但10 項研究中的骨密度組內(nèi)異質(zhì)性較高，為了尋找異質(zhì)性因素，我們以入院時骨密度的水平作為亞組分析的依據(jù)，發(fā)現(xiàn)入院時骨密度處于中間水平的患者的增加幅度最大；7 項研究報告的中醫(yī)證候評分組間也具有高度異質(zhì)性，但由于僅納入7 個研究，亞組分析意義不大，因此我們沒有進一步尋找異質(zhì)性存在的原因。這些結(jié)果表明，補腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是有效且安全的。

總體而言，補腎活血法與常規(guī)西藥相結(jié)合可改善糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的身體機能并減輕疼痛。但是，由于納入試驗的數(shù)量有限、補腎活血法配方的差異以及方法學的局限性等多種因素，在一定程度上降低了本系統(tǒng)評價對補腎活血法治療效果的可信度。補腎活血法可以用作糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的替代療法，也可以用作現(xiàn)有常規(guī)療法的補充療法。為了將來在臨床上廣泛使用，需要精心設計的大規(guī)模高質(zhì)量RCTs。