血清25-羥維生素D3與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖代謝、肝功能及病情進(jìn)展的相關(guān)性

孫 娜, 何明海, 楊文翔, 李雪璐

(1. 四川省南充市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 四川 南充, 637000;2. 川北醫(yī)學(xué)院 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室, 四川 南充, 637000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是胰島素抵抗(IR)與代謝綜合征(MS)所致的肝臟表現(xiàn)[1], 2型糖尿病(T2DM)患者NAFLD發(fā)病率高。臨床數(shù)據(jù)[2]顯示，大約30%的NAFLD患者可能發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關(guān)性肝硬化。積極預(yù)防NAFLD對改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。研究[3]提出, 維生素D是人體內(nèi)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，屬于內(nèi)固醇衍生物，而糖尿病患者普遍缺乏維生素D, 維生素D具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抗炎及抗感染等功效[4]。25羥維生素D3[25-(OH)-D3]是維生素D的活性形式，能有效反映機(jī)體維生素D含量。本研究探討T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與糖代謝及肝功能間相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將128例T2DM患者納為研究對象，根據(jù)是否合并NAFLD分為T2DM組(n=41)與NAFLD組(n=87), 同時(shí)將50例健康體檢者納為對照組。

診斷標(biāo)準(zhǔn): T2DM診斷參照WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]?？崭寡?FPG)≥7.0 mmol/L或(和)餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L; NAFLD診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟; 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清; 肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。滿足以上3項(xiàng)中任意2項(xiàng)即可確診。

納入標(biāo)準(zhǔn): T2DM組患者符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn), T2DM合并NAFLD者同時(shí)滿足NAFLD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn); 同時(shí)將同期醫(yī)院行健康體檢者納為對照組，對照組體檢報(bào)告合格，糖耐受正常: FPG<5.6 mmol/L, 75 g糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后2 h血糖<7.8 mmol/L; 研究對象臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn): 1型糖尿病者; 過度飲酒史者: 男性飲酒折合乙醇量>140 g/周，女性>70 g/周; 肝病史者; 合并糖尿病急性并發(fā)癥者、重癥感染者及血液病等機(jī)體代謝狀況嚴(yán)重紊亂者。

1.2 方法

① 血生化指標(biāo)檢測: 研究對象入組后，采集空腹靜脈血5 mL, 使用Beckman Coulter AU5821全自動(dòng)生化分析儀檢測其肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)及白蛋白/球蛋白(A/G)], 血脂[包括血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)], 血糖代謝指標(biāo)[包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、2 hPG水平、胰島素(INS)]。② 血糖控制程度[7]: 糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.0%為血糖控制良好, 7.0%9.0%為血糖控制差。③ 胰島功能評估[8]: 胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)=空腹胰島素(FINS)×FPG/22.5; 胰島素分泌指數(shù)(Homa-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。④ 無創(chuàng)性診斷NALFD纖維化評分[9](NFS)=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損/糖尿病(是=1, 否=0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×血小板計(jì)數(shù)(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)。NFS>0.676可判定為進(jìn)展性肝纖維化、NFS<-1.455可排除進(jìn)展性肝纖維化, NFS -1.455～0.676為不能確定是否存在進(jìn)展性肝纖維化。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較對照組、T2DM組及NAFLD組患者基線資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、BMI、血脂相關(guān)指標(biāo)。② 根據(jù)NAFLD組患者入組時(shí)血糖控制水平，將其分為A組(血糖控制良好)、B組(血糖控制一般)及C組(血糖控制差)，比較3組糖代謝相關(guān)指標(biāo)、胰島素抵抗水平及血清25-(OH)-D3水平。③ 分析NAFLD組患者血清25-(OH)-D3水平與胰島素抵抗間的相關(guān)性。④ 以NFS評估結(jié)果為依據(jù)，將NAFLD患者分為NFS>0.676組、NFS -1.455～0.676組及NFS<-1.455組，比較3組肝功能指標(biāo)及血清25-(OH)-D3水平。⑤ 分析NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

比較對照組、T2DM組以及NAFLD組一般資料發(fā)現(xiàn), NAFLD組TG水平高于對照組及T2DM組，且T2DM組TG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); T2DM組及NAFLD組HDL-C水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); NAFLD組血清25-(OH)-D3水平低于對照組與T2DM組，且T2DM組血清25-(OH)-D3水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組性別、年齡、糖尿病病程、BMI、TC、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較

2.2 NAFLD不同血糖控制程度患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)與血清25-(OH)-D3水平比較

以T2DM合并NAFLD患者血糖控制情況作為分組標(biāo)準(zhǔn)，將87例T2DM合并NAFLD患者分為A組(血糖控制良好)、B組(血糖控制一般)及C組(血糖控制差)3組。不同血糖控制程度的NAFLD患者HbA1c、FPG、2 hPG、Homa-IR、Homa-β水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中HbA1c、FPG、2 hPG、Homa-IR水平在A、B、C 3組中呈依次升高趨勢，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); Homa-β及血清25-(OH)-D3在A、B、C 3組間呈依次下降趨勢，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 NAFLD不同血糖控制程度患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)及血清25-(OH)-D3水平比較

2.3 NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與胰島素抵抗的相關(guān)性分析

NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與其Homa-β呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 與Homa-IR間無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見圖1。

A: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與Homa-IR的相關(guān)性; B: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與Homa-β的相關(guān)性。

2.4 NAFLD不同肝功能狀態(tài)患者肝功能指標(biāo)及

血清25-(OH)-D3水平比較

以NFS評分結(jié)果為界限，將T2DM合并NAFLD患者分為NFS>0.676組、NFS -1.455～0.676組及NFS<-1.455組。不同NFS得分患者ALT及血清25-(OH)-D3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其中NFS -1.455～0.6組及NFS<-1.455組患者ALT水平均高于NFS>0.676組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 而血清在NFS>0.676組、NFS -1.455～0.676組以及NFS<-1.455組中呈依次上升趨勢，組間兩兩比較，異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組AST、ALB及A/G水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 NAFLD不同肝功能狀態(tài)患者肝功能指標(biāo)及血清25-(OH)-D3水平比較

2.5 NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與ALT水平呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 與AST、ALB及A/G無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見圖2。

A: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與ALT水平相關(guān)性; B: NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與AST水平相關(guān)性;

3 討 論

T2DM人群中NAFLD檢出率高，隨著病情的惡化，可能發(fā)展為肝纖維化，導(dǎo)致肝癌[10]。研究[11]表明，糖尿病患者機(jī)體維生素D水平明顯低于健康者。本研究發(fā)現(xiàn), T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平顯著低于健康者與單純T2DM患者，且不同血糖控制情況、不同肝功能狀態(tài)患者血清25-(OH)-D3水平差異顯著，相關(guān)性分析提示, T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與Homa-β及ALT呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 提示缺乏維生素D可能不利于T2DM合并NAFLD患者血糖的控制，還可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

25-(OH)-D3是維生素D的活性形式，具有穩(wěn)定性高、半衰期長的特點(diǎn)，是反映機(jī)體維生素D含量的較好指標(biāo)[12]。研究[13]表明，血清25-(OH)-D3水平與T2DM患者糖尿病及糖尿病前期患病率呈負(fù)相關(guān)，并對高血糖與胰島素抵抗有較為準(zhǔn)確地預(yù)測作用。維生素D可能通過影響胰島B細(xì)胞功能加重糖尿病病情，促進(jìn)胰島素抵抗[14]。本研究中, T2DM及T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平均顯著高于對照組，與上述研究結(jié)論一致。對比血清25-(OH)-D3水平發(fā)現(xiàn)，血糖控制情況良好者血清25-(OH)-D3水平顯著高于血糖控制不佳者，且患者血清25-(OH)-D3水平與Homa-β水平呈正相關(guān)，提示維生素D的缺乏可能造成T2DM合并NAFLD患者血糖控制不佳，促進(jìn)胰島素抵抗。相關(guān)研究[15]表明，維生素D可增強(qiáng)NAFLD患者免疫力，改善患者血清高敏C反應(yīng)蛋白及丙二醛含量，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)度，抑制脂質(zhì)過氧化，而維生素缺乏可能通過炎癥介質(zhì)介導(dǎo)途徑，促進(jìn)NAFLD病情發(fā)展，加重患者肝炎程度。

目前，肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為肝穿刺活檢，該方法創(chuàng)傷性大，并不適用于臨床對患者肝纖維化進(jìn)展的監(jiān)督，而常見的影像學(xué)方法敏感性不高，一般只有在肝病發(fā)展至肝硬化及門脈高壓時(shí)才顯露異常圖像。NFS是診斷進(jìn)展性肝纖維化的常見參考，但該評分的應(yīng)用可能會(huì)受到評分者主觀的干擾，目前急需一種可靠、敏感及簡單的肝纖維化監(jiān)測方法。研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者肝纖維化進(jìn)展的加深，患者血清25-(OH)-D3水平逐漸下降，后經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn), T2DM合并NAFLD患者的血清25-(OH)-D3水平與ALT水平呈正相關(guān)，提示缺乏維生素D在反映肝纖維化程度、肝功能中具有良好價(jià)值，且缺乏維生素D可能還會(huì)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

本研究通過比較不同血糖控制水平、不同肝功纖維化評分的T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)-D3水平與患者肝纖維化及胰島素抵抗程度具有較強(qiáng)的相關(guān)性，能反映患者肝功能狀態(tài)。研究同時(shí)提示，血清25-(OH)-D3水可能與胰島素抵抗一同參與肝纖維化進(jìn)程，有利于NAFLD發(fā)病機(jī)制的探討，且相比于肝穿刺活檢、腹部CT掃描、腹部彩超等檢查方法，血清25-(OH)-D3水平相對恒定，檢測更為方便簡單，具有一定的創(chuàng)新性。

綜上所述, T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平顯著高于單純T2DM患者及健康者，且T2DM合并NAFLD血糖控制越差，患者血清25-(OH)-D3水平越低，肝纖維化程度越嚴(yán)重。相關(guān)性分析提示，T2DM合并NAFLD患者血清25-(OH)-D3水平與Homa-β及ALT水平均呈正相關(guān)，提示維生素D的缺乏可能造成血糖控制不良，并促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。