保和丸單用或聯(lián)用治療功能性消化不良的Meta分析

黃益穗 駱月姬

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是一種原因不明確的上消化道功能障礙性疾病，該疾病的主要癥狀為上腹部疼痛、脹痛、惡心嘔吐、反酸燒心、打嗝、噯氣等，該疾病具有持續(xù)性、反復(fù)性及無器質(zhì)性病變的特點[1]。功能性消化不良(FD)在普通人群中患病率較高，當(dāng)今流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球每年約有15.7%的人會發(fā)生消化不良的癥狀[2]。目前功能性消化不良(FD)的確切的發(fā)病機制尚未研究清楚，無法對該疾病的發(fā)生機制詳細(xì)闡明。該疾病的發(fā)生可能與多種因素有關(guān)，主要有胃排空障礙、適應(yīng)性障礙、內(nèi)臟高度敏感等情況。目前，越來越多的研究表明，人的精神生活、社會心理活動等也與FD息息相關(guān)，當(dāng)心理出現(xiàn)障礙或者精神壓力大時可誘導(dǎo)FD的發(fā)生?；脊δ苄韵涣技膊〉亩鄶?shù)患者可能存在焦慮、抑郁、易激動等社會適應(yīng)能力差的情況[3]。對于FD的治療目前還是以恢復(fù)胃腸的運動功能為主，促胃動力藥是目前治療FD最廣泛的一線治療藥物，其中又以多潘立酮[4](Domperidone)最為常用，功能性消化不良中醫(yī)治療則常使用保和丸或者保和丸聯(lián)合相關(guān)藥物使用，保和丸[5]由山楂、半夏、神曲、茯苓、陳皮、萊菔子、連翹組成，其具有消食和胃、導(dǎo)滯的功效，主要治療食積停滯、脘腹脹滿、吞酸噯腐、不思飲食等癥狀。本文就治療FD的中醫(yī)常用藥物保和丸或者保和丸聯(lián)用對比西藥一線藥物多潘立酮，通過網(wǎng)絡(luò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)收集數(shù)據(jù)并作Meta分析，系統(tǒng)地評價保和丸或者保和丸聯(lián)合應(yīng)用治療功能性消化不良(FD)的有效性和安全性等，為功能性消化不良(FD)的臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料收集與研究方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)的篩選 主要以國內(nèi)外已公開發(fā)表的、實驗設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、可信度高的隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法、隨訪均納入研究。文獻(xiàn)限定為中文或者英文。

1.1.2 研究對象 臨床上已確診為功能性消化不良(FD)的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者具備“功能性消化不良的羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)”[6]及《功能性消化不良的中醫(yī)診療規(guī)范(草案)》[7]等一系列癥狀。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組口服保和丸或者保和丸聯(lián)合相關(guān)藥物，對照組則口服西藥多潘立酮。

1.1.4 臨床考察指標(biāo) 臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象不符合的文獻(xiàn) 非功能性消化不良(FD)患者，如消化性潰瘍、慢性膽囊炎患者等。

1.2.2 研究類型不符合的文獻(xiàn) 非隨機對照試驗，設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)類型或試驗組和對照組患者總數(shù)低于30例的文獻(xiàn)。

1.2.3 研究結(jié)局指標(biāo)不符合的文獻(xiàn) 如未報道臨床總有效率或者不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)。

1.2.4 其它 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或者真實性存疑的文獻(xiàn)；動物類實驗；Meta分析報告；綜述類文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略 檢索年限為國內(nèi)主流的大型數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年11月27日的所有相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)來源主要通過檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed Central等數(shù)據(jù)庫。檢索的關(guān)鍵詞為：保和丸、多潘立酮、功能性消化不良、Domperidone、Functional dyspepsia等。

1.4 文獻(xiàn)的研究資料獲取與質(zhì)量評價方法 由2名研究人員各自通過網(wǎng)絡(luò)獨立進行文獻(xiàn)檢索，并將獲得的檢索結(jié)果進行仔細(xì)研讀，不一致時則雙方通過討論解決。主要提取文獻(xiàn)的內(nèi)容為：第一作者的姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時間、試驗組和對照組患者的例數(shù)、治療措施、療程、結(jié)局指標(biāo)評價等。質(zhì)量評價方法主要涉及以下幾個方面：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③雙盲法；④結(jié)果實施盲法；⑤不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；⑥選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計分析方法 采用協(xié)作網(wǎng)Cochrane免費提供的Rev Man 5.3軟件對納入的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值必(OR)為效應(yīng)模式的分析統(tǒng)計，且計算95%置信區(qū)間(CI)。納入研究的文獻(xiàn)結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2進行檢驗；如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%)的情況，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的情況，就采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。除此之外，以O(shè)R為橫坐標(biāo)、logOR為縱坐標(biāo)建立倒漏斗圖，觀察納入研究文獻(xiàn)的形態(tài)，以此判斷其是否存在發(fā)表偏倚[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的篩選結(jié)果 初部檢出76篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，其中重復(fù)發(fā)表或者真實性存疑的文獻(xiàn)共19篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)予以排除，剩余57篇文獻(xiàn)通過閱讀摘要、全文，排除非臨床試驗(如動物類實驗)，非RCT及治療措施不符合研究要求的相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)研究，文獻(xiàn)篩選流程圖如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究患者的主要信息 此次Meta分析納入研究的患者總數(shù)為609名，其中試驗組患者共310名，對照組患者共299名，均采用口服給藥方式。見表1。

表1 納入研究患者的主要信息

2.3 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 所有納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果均完整；其中2項研究[11-12]采用隨機數(shù)字表法分組，剩余研究只提到將患者隨機對照分組。有1項研究[12]提及分配方案隱藏，2項研究[9,12]提到隨訪觀察，其余報道未提及隨訪等情況。所有研究都未提及醫(yī)生患者雙盲法，也未提到結(jié)果實施盲法，其它偏倚均不清楚，故可能存在分析偏倚。如圖2所示。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入研究的7個文獻(xiàn)[9-15]均報道了臨床總有效率，納入研究的患者總共有609名，其中試驗組患者共310名，對照組患者共299名。由于各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.71,I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。該分析結(jié)果表明，試驗組患者的臨床總有效率顯著高于對照組患者，其具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.36，95%CI(2.66，7.16)，P<0.00001]。詳細(xì)情況如圖3所示。

圖3 臨床總有效率的Meta分析圖

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入研究的7個文獻(xiàn)中有4個文獻(xiàn)[9,11,12,14]報道了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，不良反應(yīng)主要分為腹瀉16例、頭痛頭暈8例、皮疹4例、失眠3例、大便次數(shù)增多3例。由于各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.09,I2=54%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，該分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)的發(fā)生率試驗組患者略低于對照組患者，該結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.61，95%CI(0.28，1.33)，P=0.21]。詳細(xì)情況如圖4所示。

圖4 不良反應(yīng)率的Meta分析圖

2.4.3 治療后癥狀改善情況 所有的研究文獻(xiàn)均報道了試驗組和對照組患者治療后癥狀的改善情況，考察的指標(biāo)主要為食欲不振、用餐易飽、上腹部不適、惡心嘔吐、噯氣等，并進行癥狀改善評分，評分結(jié)果顯示兩組患者各臨床癥狀治療前的積分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后試驗組各臨床癥狀積分改善明顯優(yōu)于對照組，該評分結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.4 敏感性分析 敏感性分析是基于保和丸、保和丸聯(lián)合應(yīng)用對比西藥多潘立酮治療功能性消化不良的臨床總有效率，逐一排除某項研究后重新進行統(tǒng)計分析比較，發(fā)現(xiàn)與未排除前的結(jié)果比較無顯著性差異(P>0.05)，表明Meta的分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.4.5 發(fā)表偏倚情況分析 以納入各項研究的OR值為橫坐標(biāo)、log(OR)的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，建立臨床總有效率倒漏斗圖分析圖。結(jié)果顯示，倒漏斗圖不對稱，表明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，如圖5所示。

圖5 臨床總有效率的倒漏斗圖

3 討論

保和丸由山楂、半夏、神曲、茯苓、萊菔子、陳皮、連翹組成，具有消食和胃、理氣化滯的功效，臨床上主要治療脘腹脹痛、吞酸噯腐、不思飲食等癥狀。方中山楂為君藥，可消除一切飲食積滯；神曲，和胃消食，萊菔子，消食下氣除滿，二者共為臣藥，起健胃、化滯、消食之功；又佐以陳皮、連翹、半夏、茯苓；諸藥合用，可使胃氣和，食積去，濕熱清[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[17]發(fā)現(xiàn)，保和丸能顯著促進小鼠的小腸推進和胃排空。胃動素(mlT)和胃泌素(GAS)是兩種非常重要的胃腸類激素，前者主要和胃排空活動密切相關(guān)，后者主要和胃蛋白酶、胃酸、胰腺液、胰泌素、膽汁鹽等分泌活動有關(guān)[18]。此外，還有研究[19]發(fā)現(xiàn)保和丸可促進大白鼠胃液的酸度增大，同時增加大白鼠胰腺液分泌、膽汁的總分泌量、胰腺蛋白酶的濃度，并能明顯增加胰腺蛋白酶的排出量[20]。

本文納入研究的保和丸、保和丸聯(lián)合應(yīng)用對比多潘立酮治療功能性消化不良的臨床研究文獻(xiàn)共7篇，均為RCT研究，分析結(jié)果表明，試驗組的臨床總有效率優(yōu)于對照組，為對照組臨床總有效率的4.36倍，試驗組的臨床癥狀改善的情況優(yōu)于對照組，而不良反應(yīng)的發(fā)生率試驗組略低于對照組，統(tǒng)計結(jié)果不具備統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究尚存在一定的不足之處，主要表現(xiàn)在：①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不夠高且樣本量較少；②7項研究文獻(xiàn)只有2項文獻(xiàn)報道采用了隨機數(shù)字表法進行分組研究，因此存在實施偏倚發(fā)生的可能；③只有2個研究文獻(xiàn)報道了治療后進行隨訪，所有研究都未提及對醫(yī)生、患者實施雙盲法和結(jié)果評價盲法，此舉可能帶來選擇性偏倚的發(fā)生；④納入研究的試驗研究均發(fā)生在國內(nèi)，其統(tǒng)計結(jié)果存在一定的區(qū)域性，此舉可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生；⑤倒漏斗分析圖結(jié)果顯示，該圖呈一定的偏態(tài)分布，這也進一步驗證了本研究可能存在一定的偏倚風(fēng)險。

綜上所述，保和丸、保和丸聯(lián)合應(yīng)用治療功能性消化不良的臨床療效優(yōu)于單用西藥多潘立酮，不良反應(yīng)的發(fā)生率則試驗組患者略低于對照組患者，該Meta統(tǒng)計分析結(jié)果有一定的參考意義，可為臨床治療功能性消化不良提供一定的依據(jù)。