手性叔丁基亞磺酰胺的制備方法及其在化學(xué)藥物合成中的應(yīng)用價(jià)值

＊?jiǎng)⑽慕?謝琪

（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司 江蘇 223002）

現(xiàn)階段，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，手性叔丁基亞磺酰胺在新型醫(yī)藥合成研究中的應(yīng)用也越來越廣泛，是手性胺類藥物的重要手性源。在藥物合成應(yīng)用中，手性叔丁基亞磺酰胺的特征在于：（1）能夠有效地和醛類等物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)形成亞胺；（2）該輔助藥物還具備一定的活化作用，形成的亞胺類產(chǎn)物親電性較強(qiáng)，后續(xù)反應(yīng)的非對(duì)稱選擇性將得到明顯提升；（3）產(chǎn)品的制備過程中，對(duì)產(chǎn)物的保護(hù)效果較優(yōu)越，且對(duì)于強(qiáng)堿和過渡金屬的耐受能力較強(qiáng)；（4）在酸的作用下，非常易離去，經(jīng)反應(yīng)獲得中間體后再經(jīng)處理，得到的成品收率較高；（5）合成方法經(jīng)濟(jì)；（6）應(yīng)用的領(lǐng)域較大。

1.亞磺酰胺

在自然界及日常生活中，含氮有機(jī)化合物的存在范圍非常廣泛，且在大多數(shù)情況下，都具有一定的生物活性和藥用價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)化合物的藥物活性都和手性胺官能團(tuán)有關(guān)。鑒于此，對(duì)于手性胺類化合物而言，其不對(duì)稱合成的應(yīng)用則較為重要?，F(xiàn)階段，手性亞磺酰胺屬于新型醫(yī)藥中間體，同時(shí)也是合成手性胺類藥物的關(guān)鍵手性來源，得到了廣大研究人員的高度關(guān)注。當(dāng)前，比較熟知的手性亞磺酰胺主要包括叔丁基亞磺酰胺和對(duì)甲苯亞磺酰胺，其中叔丁基亞磺酰胺及其衍生產(chǎn)物不但被有效的應(yīng)用于合成手性藥物，同時(shí)其也能夠當(dāng)做手性配體誘導(dǎo)催化不對(duì)稱合成反應(yīng)。

2.手性的重要性

在自然界中，手性分子的種類非常多，其中大部分的手性分子都有一定的生物活性，由于手性結(jié)構(gòu)的差異性，不同的對(duì)映體在生物體中也會(huì)呈現(xiàn)出不同的生理活性。手性分子能夠有效的和生物大分子進(jìn)行結(jié)合，發(fā)生較為復(fù)雜的生理作用，并呈現(xiàn)出各類藥理及毒理效應(yīng)。目前，在國內(nèi)藥物銷售市場(chǎng)中，大多數(shù)的藥物均具有手性，其在半合成藥物中的占比達(dá)到了90%，而在全合成藥物中占比也達(dá)到了50%，在沒有深入研究發(fā)展之前，手性藥物的不同效用沒有得到人們深刻的認(rèn)識(shí)。隨著時(shí)代的發(fā)展，在20世紀(jì)60年代，聯(lián)邦德國藥廠研發(fā)了鎮(zhèn)靜催眠藥物-沙利度胺。該藥物對(duì)孕婦的妊娠反應(yīng)有一定的抑制作用，孕婦服用該藥物后，其妊娠反應(yīng)會(huì)得到緩解或消失，故該藥物也別稱為“反應(yīng)停”。廣泛的用藥過程中發(fā)現(xiàn)，部分孕婦服用此類藥物后，分娩后的嬰兒是畸形的，這給家庭和社會(huì)帶來了巨大的災(zāi)難。為了解決這一問題，研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，R-型的沙利度胺能夠控制孕婦嘔吐現(xiàn)象，但S-型的沙利度胺可能會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，其毒副作用較強(qiáng)。

當(dāng)沙利度胺事件發(fā)生以后，很多國家對(duì)具有對(duì)映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的藥品，加大了監(jiān)管、審查力度。在1992年，美國食品藥品監(jiān)督管理局就手性藥物的監(jiān)察標(biāo)準(zhǔn)，頒布了相應(yīng)的制度要求，隨之歐聯(lián)體、加拿大也相繼頒布了相關(guān)條例，主要內(nèi)容是在研發(fā)過程中，需對(duì)手性藥物不同異構(gòu)體的生理活性、藥理作用、毒性進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)，如果某一對(duì)映異構(gòu)體具有明顯的毒副作用，卻沒有治療作用，那就需要對(duì)其含量做好把控?，F(xiàn)階段，我國對(duì)手性藥物也進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)范要求。

3.手性及手性分子簡(jiǎn)介

在化合物的分子屬性中，手性是其中較為重要的一項(xiàng)屬性，手性這一名詞常出現(xiàn)在化學(xué)實(shí)驗(yàn)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中。大多數(shù)情況下，當(dāng)一個(gè)分子中碳原子上有四個(gè)不同結(jié)構(gòu)的基團(tuán)時(shí)，使得該分子無法和其鏡像進(jìn)行有效的重合，我們就將這類分子稱之為手性分子，并按一定的規(guī)則將其分為（R,S）或（D,L）構(gòu)型。手性化合物如同人的左右手，盡管是非常的相似，但是在特定的情況下，還是會(huì)產(chǎn)生不同的效果，手性分子的應(yīng)用主要體現(xiàn)在藥物、生物、農(nóng)業(yè)等科技領(lǐng)域。通過藥物-受體間的結(jié)合作用，研究人員可更深刻、形象的了解這一實(shí)際狀況，因?yàn)樯锇悬c(diǎn)主要以手性實(shí)體為主，不同的對(duì)映體藥物會(huì)與其進(jìn)行選擇性結(jié)合，而發(fā)揮不同的效用。不同對(duì)映體存在不同效用的現(xiàn)象比較多見。比如，在20世紀(jì)中期，歐洲的“反應(yīng)?！笔录袄蛩庈徇_(dá)立酮，因其結(jié)構(gòu)的立體差異性，所呈現(xiàn)的藥效及毒性也是完全不一樣的。因此，在藥物研發(fā)過程中，需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)和藥效，對(duì)藥品內(nèi)異構(gòu)體的比例進(jìn)行科學(xué)試驗(yàn)，從而獲得更好的治療效果。

圖1 不同構(gòu)型的藥物表現(xiàn)出不同的生理活性

現(xiàn)階段，隨著藥物研發(fā)水平的不斷進(jìn)步，研究人員與相關(guān)部門對(duì)新型藥物的研發(fā)及監(jiān)管力度也不斷加大，各個(gè)國家在此過程中均有了一致的理念，相對(duì)于手性藥物的研發(fā)，各國也都規(guī)劃制定了相應(yīng)的指導(dǎo)原則。在藥物研發(fā)過程中，不能忽視藥物分子的立體異構(gòu)對(duì)藥理、毒理及臨床療效的影響，需以不同的角度去細(xì)致化的研究分析。

總的來講，當(dāng)藥物中有手性分子時(shí)，其單一的構(gòu)型應(yīng)是后期發(fā)展的必然趨勢(shì)。如何得到不同構(gòu)型的化合物，經(jīng)過多年的科學(xué)研究，已積累出多種方法，主要包括生物提取、手性不對(duì)稱合成、對(duì)映異構(gòu)體拆分等，其中手性催化劑、金屬與手性配體催化的方式，儼然是最經(jīng)濟(jì)、有效的方法。

4.手性叔丁基亞磺酰胺的制備

(1)非對(duì)稱選擇性氧化

在叔丁基亞磺酰胺的制備過程中，通常使用的生產(chǎn)工藝為非對(duì)稱選擇性氧化法。在該方法中，分為兩個(gè)工序，分別是叔丁基二硫醚的不對(duì)稱氧化、氨基鋰親核取代。第一步，對(duì)叔丁基二硫醚進(jìn)行不對(duì)稱催化氧化，不但能夠高效率地得到叔丁基亞磺酸鹽，且產(chǎn)量較高。第二步，中間體叔丁基亞磺酸鹽與氨基鋰發(fā)生親核取代反應(yīng)，完成整個(gè)R-叔丁基亞磺酰胺的制備。本制備方法采取叔丁基二硫醚為起始物料，該物質(zhì)是石油化工生產(chǎn)過程的一個(gè)副產(chǎn)物，其特征在于產(chǎn)量大、價(jià)格便宜，故R-叔丁基亞磺酰胺的整個(gè)生產(chǎn)成本較低。在進(jìn)行選擇性非對(duì)稱氧化反應(yīng)時(shí)，對(duì)于催化劑的選擇，主要以Schifi堿-釩的復(fù)合物為主。而在實(shí)際生產(chǎn)過程中，選擇性不對(duì)稱氧化反應(yīng)之后還需進(jìn)行蒸餾操作，除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的構(gòu)型轉(zhuǎn)換副產(chǎn)物，提高中間體純度，之后即可進(jìn)行后續(xù)的氨基鋰親核取代反應(yīng)制備粗品，對(duì)粗品進(jìn)行精制后，可完成整個(gè)叔丁基亞磺酰胺的制備，以上兩步驟的總收率可達(dá)70%以上。

對(duì)于非對(duì)稱選擇性氧化法，科學(xué)合理的工藝優(yōu)化，可一定程度上克服以往的兩相體系不利于生產(chǎn)的弊端。除此之外，借助緩慢滴加雙氧水的方式，還能夠緩解生產(chǎn)過程中料液局部高溫的問題，同時(shí)也可規(guī)避催化劑中毒等不利點(diǎn)，反應(yīng)的實(shí)用性、安全性得到提高。

(2)手性輔助物參與的非對(duì)稱選擇性合成

在研究手性亞砜的合成過程中，技術(shù)人員也投入了大量的精力及資金對(duì)手性叔丁基亞磺酰胺的工藝進(jìn)行摸索、優(yōu)化，最終形成了一套由手性亞砜制備手性叔丁基亞磺酰胺技術(shù)。在該項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域中，手性叔丁基亞磺酰胺的質(zhì)量可達(dá)到光學(xué)純。在研究過程中，手性輔助物通常以雙丙酮-d-葡萄糖為基礎(chǔ)底物，利用化合物誘導(dǎo)技術(shù)，最終完成手性叔丁基亞磺酰胺的制備，并將手性純度提高至光學(xué)級(jí)。在不斷的探索研究中，又將茚醇加入至手性輔助物的系列中，通過堿催化，與1,3,5-三甲基苯基磺酰氯產(chǎn)生作用，實(shí)現(xiàn)叔丁基亞磺酰胺制備。隨著該項(xiàng)研究技術(shù)的發(fā)展，后續(xù)也發(fā)現(xiàn)了更多的手性輔助物，比如，可利用去甲麻黃堿為輔助物，經(jīng)一系列化學(xué)反應(yīng)之后，也可實(shí)現(xiàn)R-叔丁基亞磺酰胺合成，且此方法的收率可高達(dá)85%。

5.手性叔丁基亞磺酰胺在藥物合成中的應(yīng)用

(1)抗帕金森病藥物雷沙吉蘭

雷沙吉蘭的研究資料顯示，其為選擇性的二代單胺氧化酶-β抑制劑，可通過降低多巴胺的分解而起作用。當(dāng)前，對(duì)于雷沙吉蘭的制備方法研究較多。在傳統(tǒng)的制備方法中，通常需經(jīng)過酒石酸來拆分消旋體產(chǎn)物，這種合成方式不但成本消耗較高，且生產(chǎn)效率較低，無法滿足當(dāng)前發(fā)展的生產(chǎn)需求。相關(guān)技術(shù)人員在傳統(tǒng)合成方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一條新的合成線路，該工藝以1-茚酮與R-叔丁基亞磺酰胺為起始物料，首先形成中間體亞胺，接著通過NaBH4還原反應(yīng)和脫叔丁基亞磺?；?，制得關(guān)鍵中間體手性胺源，然后再發(fā)生取代、成鹽反應(yīng)，最終制得雷沙吉蘭。這種新型的合成工藝，操作方便，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品純度可高達(dá)96%以上。

(2)老年癡呆癥治療藥物卡巴拉汀

卡巴拉汀在醫(yī)學(xué)臨床中，是治療老年癡呆癥的關(guān)鍵性藥物。該藥物制備的方法是先進(jìn)行外消旋產(chǎn)物的合成，接著進(jìn)行手性拆分，最終得到成品。該藥物的制備特點(diǎn)與上述的雷沙吉蘭相似，成本消耗較大，生產(chǎn)周期漫長，生產(chǎn)效率偏低，對(duì)合成工藝中各化學(xué)反應(yīng)的要求較為苛刻，尤其是其中的不對(duì)稱合成法，在反應(yīng)期間還有一定的不穩(wěn)定性，會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量，這些問題都影響藥物的生產(chǎn)成本及產(chǎn)能擴(kuò)大。

(3)氨曲南母核

氨曲南屬于人工合成的單環(huán)類抗菌素，對(duì)于該藥物的制備，通常以L-蘇氨酸為起始物料，經(jīng)多步反應(yīng)制得。L-蘇氨酸首先通過酯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)、氨基與羥基保護(hù)制備關(guān)鍵中間體，再通過磺化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)及脫保護(hù)基，最終完成目標(biāo)化合物的制備。該制備方法的操作較為繁瑣，比如，在進(jìn)行酯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)期間，所需的時(shí)間較為漫長；除此之外，在整個(gè)制備過程中，需進(jìn)行氨基和羥基的保護(hù)與脫保護(hù)，合成的經(jīng)濟(jì)性較低，其中，氨基保護(hù)劑主要是(Boc)2O或者氯甲酸芐酯，而(Boc)2O或者氯甲酸芐酯的成本較高，上述各弊端均與現(xiàn)階段的生產(chǎn)需求不符，不利于生產(chǎn)。為了控制成本，并提高生產(chǎn)效率，上海立科藥物化學(xué)有限公司就該藥物的制備方式，申請(qǐng)了專利—氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁基磺酸合成法（專利號(hào)為101591282A）。在該專利的合成工藝中，以(R,E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺和鄰苯二甲酚亞胺乙酰氯為原料，通過堿催化作用，進(jìn)行[2+2]反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)和磺化反應(yīng)，完成氨曲南母核制備。該生產(chǎn)工藝的特征在于合成步驟短，通過較短工序就可獲得手性源，生產(chǎn)效率較高。

(4)抗腫瘤藥硼替佐米

硼替佐米，結(jié)構(gòu)為二肽硼酸鹽類似物，屬哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，常用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。該藥物的合成關(guān)鍵是中間體a-氨基硼酸酯的制備，其合成難度系數(shù)較高。研究發(fā)現(xiàn)，以2-甲基丙烷硼酸為合成原料，經(jīng)縮合、加成等多步反應(yīng)可制得該中間體，但成本費(fèi)用較高，同時(shí)，在生產(chǎn)過程中，需要將溫度準(zhǔn)確控制在70℃至80℃之間，才可順利完成反應(yīng)，而相對(duì)于反應(yīng)本身的特點(diǎn)，該操作難以在工業(yè)化中實(shí)現(xiàn)，故該工藝不適合產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。在2008年，研究人員Beenen等人員就這一問題，研究并設(shè)計(jì)了一種新型的合成路線。在該合成路線中，以R-叔丁基亞磺酰胺為原材料，借助頻那醇硼烷酸酯的不對(duì)稱加成，完成硼替佐米的關(guān)鍵中間體a-氨基硼酸酯的制備，其中，目標(biāo)R構(gòu)型產(chǎn)物的純度可高達(dá)98%以上，其中S構(gòu)型雜質(zhì)的比例相對(duì)很小，該新型合成技術(shù)的工序較少，且對(duì)反應(yīng)的控制要求不高，以較低的成本可制備出質(zhì)量更好的成品，適合產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

(5)左旋西替利嗪

西替利嗪在臨床中多用于過敏性疾病的治療，該藥物是一種H1-受體拮抗劑，為二代抗組胺類抗過敏藥。現(xiàn)階段，經(jīng)過大量的研究試驗(yàn)表明，在抗過敏作用中，與西替利嗪相比，西替利嗪左旋異構(gòu)體的活性要更優(yōu)越，同時(shí)大量臨床試驗(yàn)也表明，左旋體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少，利于患者服用。隨著不斷的深入研究，左旋西替利嗪的應(yīng)用價(jià)值已遠(yuǎn)大于西替利嗪，逐漸成為第三代抗組胺類抗過敏藥物。對(duì)于消旋體鹽酸西替利嗪的合成工藝，最為常見的方法是，利用1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪為起始原料，首先與氯乙醇發(fā)生取代反應(yīng)，中間體再與氯乙酸鈉發(fā)生縮合反應(yīng)得到油狀粘稠物，在完成一系列復(fù)雜的處理包括減壓蒸餾等方法之后，還要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行拆分，最終得到西替利嗪的左旋體。該工藝在生產(chǎn)過程中，對(duì)于設(shè)備的要求較高，處理工藝復(fù)雜，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的難度較大，經(jīng)過大量的科學(xué)摸索及試驗(yàn)研究，現(xiàn)階段已發(fā)明了新型的左旋西替利嗪合成方法，在該合成工藝中，以S-叔丁基亞磺酰胺與苯硼酸作為起始物料，在+1價(jià)銠催化劑的作用下，先進(jìn)行酸化反應(yīng)制得銨鹽中間體，該工序的轉(zhuǎn)化率可達(dá)96%，同時(shí)光學(xué)純度92%以上，銨鹽中間體再進(jìn)行取代、縮合反應(yīng)，最終可得到左旋西替利嗪。此工藝操作方便，所需反應(yīng)步驟較少，但催化劑+1價(jià)銠的使用量較大，后續(xù)研究表明，以R-叔丁基亞磺酰胺為起始物料，同樣使用+1價(jià)銠催化劑，也可以制得左西替利嗪，工藝的改進(jìn)之處在于將催化劑的使用由5%降低至1%-2%，大大降低了生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(6)β-內(nèi)酰胺型紫杉醇側(cè)鏈前體的合成

紫杉醇是一種二萜類化合物，其特性在于獨(dú)特的抗癌活性，主要應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌的治療。通過研究發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇的合成過程中，β-內(nèi)酰胺型紫杉醇側(cè)鏈前體是關(guān)鍵中間體，其合成方法較多，研究人員經(jīng)過不斷的科學(xué)摸索，提出了一種較為新型的合成方法，該方法的主要過程為：首先對(duì)羥基乙酸的烯醇化物進(jìn)行保護(hù)，然后與手性R-叔丁基亞磺酰胺和苯甲醛進(jìn)行反應(yīng)，獲得亞磺酰亞胺的不對(duì)稱中間體，最后再經(jīng)反應(yīng)得到相應(yīng)的直鏈型紫杉醇側(cè)鏈前體，整個(gè)過程收率超過了97%，同時(shí)ee值也達(dá)到了99%。

6.結(jié)語

綜上所述，在當(dāng)前發(fā)展形勢(shì)下，手性藥物已成為新型化學(xué)藥物的一個(gè)重要的構(gòu)成部分，在未來具有非常好的發(fā)展前景。手性叔丁基亞磺酰胺作為重要的手性胺源，隨著藥物合成研究的不斷深入，其發(fā)揮的作用也越來越大，市場(chǎng)前景也將越來越重要。