血管性癡呆患者血清sFas、sFasL水平與病情程度相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

張曉紅，祖明立，杜雙霞，苑艷尊，張盼，李西園，劉倩

1保定市第二中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北涿州072750；2保定市第二醫(yī)院內(nèi)鏡診療科；3保定市第二中心醫(yī)院老年病科；4保定市第二中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；5保定市第二中心醫(yī)院中醫(yī)科

血管性癡呆(VD)是臨床常見(jiàn)老年癡呆性疾病，我國(guó)VD發(fā)病率為1.1%～3.0%[5]。研究指出，VD是目前惟一可防治的癡呆類(lèi)型，早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施合理有效的治療，可避免病情進(jìn)展至不可逆的晚期階段[1]，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。VD的病因假說(shuō)有多種，較為明確的誘因是腦血管意外，造成腦組織低氧、低灌注現(xiàn)象，長(zhǎng)期處于此病理狀態(tài)導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，最終發(fā)展為VD[2]。研究證實(shí)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡能夠促進(jìn)腦梗死的發(fā)生發(fā)展，血清可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)、可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)等表達(dá)會(huì)出現(xiàn)明顯升高表現(xiàn)[3]。另有報(bào)道指出，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中存在細(xì)胞凋亡異常，sFas/sFasL配體系統(tǒng)在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮信號(hào)傳遞作用[4]。本研究對(duì)VD患者血清sFas、sFasL與病情程度的相關(guān)性進(jìn)行分析，并探討其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月～2020年12月收治的76例VD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)心理學(xué)檢查及腦部MRI、CT等確診為VD；臨床表現(xiàn)為典型智力減退、反應(yīng)遲鈍、記憶或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：因氰化物中毒、一氧化碳中毒、顱腦創(chuàng)傷、窒息、呼吸衰竭等原因所致癡呆；合并血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，如貧血、血友?。缓喜⒓毙該p傷或急慢性炎癥；合并其他腦血管疾病或臟器功能不全；自身免疫性疾?。话橛袊?yán)重復(fù)合傷或聯(lián)合傷；良惡性腫瘤；意識(shí)障礙；曾服用抗精神病藥物。

1.2 血清sFas、sFasL水平檢測(cè) 入院后次日采集患者空腹外周靜脈血2 mL，置入肝素抗凝管中，使用低溫離心機(jī)，室溫下3 000～3 500 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，取上清液，-20 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sFas、sFasL水平，并計(jì)算sFas/sFasL的比值。

1.3 癡呆程度評(píng)估 入院后次日采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)定患者的癡呆程度，針對(duì)無(wú)法獨(dú)立完成量表調(diào)查患者或文盲患者，由醫(yī)師采用統(tǒng)一口述方式，對(duì)量表相關(guān)內(nèi)容口述表達(dá)，患者做出回答后由醫(yī)師在量表相應(yīng)位置代為填寫(xiě)。MMSE量表內(nèi)容主要包括語(yǔ)言表達(dá)、圖形描畫(huà)、語(yǔ)言理解、語(yǔ)言即刻記憶、閱讀理解、語(yǔ)言復(fù)述、短程記憶、物體命名、注意和計(jì)算、時(shí)間定向與地點(diǎn)定向?？偡?4分，<10分為重度，10～19分為中度，20～24分為輕度。

1.4 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估 入院后次日采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損程度，總分范圍0～42分，21～42分為重度，5～20分為中度，2～4分為輕度，0～1分為正常。

1.5 治療方法與預(yù)后評(píng)估 所有患者給予促腦細(xì)胞代謝藥物、神經(jīng)功能調(diào)節(jié)劑、腦血管擴(kuò)張劑等藥物治療，對(duì)合并糖尿病、高脂血癥、高血壓者分別給予控制血糖、降脂、降壓等對(duì)癥治療。治療3個(gè)月后，采用日常生活能力(ADL)量表評(píng)估患者預(yù)后，總分0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越好，61～99分為Ⅰ級(jí)，41～60分為Ⅱ級(jí)，0～40分為Ⅲ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 不同癡呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，癡呆輕度26例，中度26例，重度24例。重度癡呆患者血清sFas、sFasL水平高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度患者，sFas/sFasL水平重度患者低于中度、輕度患者，中度患者低于輕度患者(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同癡呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，神經(jīng)功能缺損輕度28例，中度30例，重度18例。重度神經(jīng)功能缺損患者血清sFas、sFasL水平高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度神患者；sFas/sFasL水平重度患者低于中度、輕度患者，中度患者低于輕度患者(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.3 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL與MMSE、NIHSS評(píng)分的相關(guān)性 血清sFas、sFasL與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.768、-0.860，P均<0.05)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r分別為0.653、0.723，P均<0.05)；sFas/sFasL與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.685，P<0.05)，與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.625，P<0.05)。

2.4 不同預(yù)后分級(jí)患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，預(yù)后Ⅰ級(jí)26例、Ⅱ級(jí)34例、Ⅲ級(jí)16例。Ⅲ級(jí)患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者，sFas/sFasL低于Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者(P均<0.05)；Ⅱ級(jí)患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ級(jí)患者，sFas/sFasL低于Ⅰ級(jí)患者(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后分級(jí)患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對(duì)VD預(yù)后的影響 預(yù)后Ⅰ級(jí)26例，男14例、女12例，年齡(66.58±4.78)歲，BMI(23.67±2.05)kg/m2，腦出血7例、缺血性腦卒中19例；Ⅱ級(jí)34例，男19例、女15例，年齡(67.10±5.05)歲，BMI(23.91±1.86)kg/m2，腦出血9例、缺血性腦卒中25例；Ⅲ級(jí)16例，男8例、女8例，年齡(67.62±5.69)歲，BMI(24.13±2.14)kg/m2，腦出血5例、缺血性腦卒中11例；不同預(yù)后分級(jí)患者的年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。不同預(yù)后分級(jí)患者的癡呆程度、神經(jīng)功能缺損程度、治療方案、治療依從性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。運(yùn)用多元線(xiàn)性回歸分析，將癡呆程度、神經(jīng)功能缺損程度、治療方案、治療依從性因素控制后，結(jié)果顯示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD預(yù)后的影響因素(P均<0.01)。見(jiàn)表5。

表4 不同預(yù)后分級(jí)患者的臨床資料比較[例(%)]

表5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對(duì)VD預(yù)后的影響

2.6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對(duì)VD患者Ⅲ級(jí)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)三組血清sFas、sFasL、sFas/sFasL繪制ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯(lián)合預(yù)測(cè)VD患者Ⅲ級(jí)預(yù)后的AUC最大，為0.876，預(yù)測(cè)敏感度、特異度分別為81.25%、86.67%。見(jiàn)表6。

表6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對(duì)VD患者Ⅲ級(jí)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

VD好發(fā)于中老年群體，一旦確診，尚無(wú)根治辦法，只能停留在延緩、改善認(rèn)知功能癥狀層面。因此，早期診斷及準(zhǔn)確判斷VD癡呆程度、神經(jīng)功能缺損程度，對(duì)緩解病情、制定優(yōu)化治療措施顯得極為重要。研究顯示，細(xì)胞凋亡在VD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)as系統(tǒng)作為凋亡誘導(dǎo)階段關(guān)鍵因素，在腦損害發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后判斷方面均有重要意義[6-7]。Fas系統(tǒng)是細(xì)胞凋亡調(diào)控信號(hào)途徑重要部分，也是機(jī)體維持自身穩(wěn)定的一條重要調(diào)控途徑，sFas和sFasL分別是Fas和Fas配體的可溶形式，同免疫性疾病、腫瘤、心血管疾病發(fā)病機(jī)制及預(yù)后均密切相關(guān)[8-9]。此外，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，VD患者的細(xì)胞凋亡致病機(jī)制中可能有sFas/sFasL的參與[10-12]。

盧新翠等[13]研究指出，F(xiàn)as、FasL的結(jié)合是凋亡誘導(dǎo)階段的關(guān)鍵步驟，sFas、sFasL表達(dá)及與sFas/sFasL可作為判斷凋亡及細(xì)胞凋亡程度指標(biāo)。因腦神經(jīng)凋亡狀態(tài)同VD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生具有直接聯(lián)系，故血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可間接反映VD患者病情嚴(yán)重程度及臨床治療效果。NI等[14]研究慢性腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損害機(jī)制，發(fā)現(xiàn)海馬及其他腦區(qū)內(nèi)存在神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其數(shù)量與大鼠認(rèn)知功能障礙相關(guān)。VD患者增齡過(guò)程中，機(jī)體細(xì)胞凋亡進(jìn)程加速，進(jìn)而引起體內(nèi)促凋亡相關(guān)因子表達(dá)升高[15]。本研究結(jié)果顯示，不同癡呆程度患者的血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較，sFas、sFasL隨癡呆程度增加而升高，sFas/sFasL隨癡呆程度增加而降低。由此可見(jiàn)，血清sFas、sFasL水平變化一方面反映組織細(xì)胞sFas、sFasL表達(dá)增加;另一方面可證實(shí)VD患者病理過(guò)程中細(xì)胞凋亡現(xiàn)象存在，VD患者隨著癡呆程度加重，sFas/sFasL平衡發(fā)生失調(diào)，sFas抗凋亡保護(hù)作用明顯不足，促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清sFas、sFasL與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)；sFas/sFasL與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；表明檢測(cè)血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作為判斷VD患者病情程度可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

VD主要因腦組織血管病變引起血供障礙及病理?yè)p傷，致使腦生理功能逐漸發(fā)生不同程度衰退，發(fā)生程度不一的神經(jīng)功能缺損[16]。趙英敏[17]研究指出，腦梗死患者早期處于急性缺血缺氧狀態(tài)，通過(guò)刺激Fas抗原表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)促凋亡因子sFasL表達(dá)上調(diào)，同時(shí)抗凋亡因子sFas表達(dá)隨之逐步上調(diào)。血清sFas、sFasL表達(dá)水平可準(zhǔn)確反映機(jī)體腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡狀態(tài)，機(jī)體對(duì)細(xì)胞凋亡的主動(dòng)調(diào)控有一定限度，sFas/sFasL過(guò)度表達(dá)促進(jìn)凋亡大范圍發(fā)生，提示sFas、sFasL在VD患者神經(jīng)功能缺損發(fā)生、發(fā)展中可能有推進(jìn)作用[18]。本研究結(jié)果顯示，血清sFas、sFasL水平隨神經(jīng)功能缺損程度加重呈逐漸升高趨勢(shì)，sFas/sFasL呈逐漸下降趨勢(shì)，且均與NIHSS評(píng)分密切相關(guān)，可見(jiàn)血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作為判斷VD患者神經(jīng)功能缺損程度的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD患者預(yù)后的影響因素。進(jìn)一步繪制ROC曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯(lián)合預(yù)測(cè)VD患者Ⅲ級(jí)預(yù)后的AUC為0.876，預(yù)測(cè)敏感度、特異度分別為81.25%、86.67%，提示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床預(yù)測(cè)VD患者預(yù)后的輔助手段。但目前對(duì)凋亡基因調(diào)控的認(rèn)識(shí)僅僅是開(kāi)始，隨著研究深入將逐步可能利用基因轉(zhuǎn)移及調(diào)控技術(shù)，人為控制其發(fā)生，因凋亡為神經(jīng)細(xì)胞主要死亡形式，故抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡可為VD治療提供新思路。

綜上所述，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL與VD患者病情程度密切相關(guān)，是VD預(yù)后的影響因素，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)VD患者預(yù)后具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，可為VD患者診療、評(píng)估疾病預(yù)后提供指導(dǎo)。