一種新型《乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表》的價(jià)值分析

章 箎 ，陳佳慧 ，林瑾儀 ，王 妍，張斯加，朱 瑋，程蕾蕾,

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032；2.上海市心血管病研究所，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032；4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032；5.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟超聲診斷科，上海 200032；6.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

乳腺癌一直是女性發(fā)病率最高的癌癥［1-3］，而得益于較高的早期診斷率和不斷發(fā)展的治療技術(shù)，乳腺癌患者的5年生存率不斷提升?；?、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療均可減輕乳腺癌的腫瘤負(fù)荷，延長乳腺癌患者的生存時(shí)間。但與此同時(shí)，治療相關(guān)毒性所造成的心血管疾病的患病率卻隨著患者生存周期的延長而逐漸增加。如果早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)可以顯著改善患者的預(yù)后。由于早期的心血管疾病往往無癥狀或癥狀輕微，患者通常不會(huì)主動(dòng)去心血管?？凭驮\。因此，如何盡早發(fā)現(xiàn)患者的心血管疾病對于大部分的腫瘤醫(yī)師來說都是一項(xiàng)極大的挑戰(zhàn)。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于華東地區(qū)開設(shè)了第一個(gè)腫瘤心臟病學(xué)多學(xué)科聯(lián)合門診，基于長期以來的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)檢索，設(shè)計(jì)了一種用于評估乳腺癌患者心血管毒性的評分表，以期幫助腫瘤相關(guān)科室醫(yī)師初步篩查心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)期望通過評分表的應(yīng)用，推廣腫瘤患者心血管監(jiān)測的必要項(xiàng)目。本文采用該評分表對在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診的乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為單中心的回顧性研究，按照以下標(biāo)準(zhǔn)收集患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2017年1月1日—2018年12月31日行手術(shù)治療的乳腺癌患者；② 年齡≥18歲；③有復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療、化療或內(nèi)分泌治療記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2017年前已接受化療且記錄不詳；②原發(fā)腫瘤非乳腺癌；③化療信息缺失無法追溯。數(shù)據(jù)采集時(shí)間截至2020年7月7日。

1.2 觀察指標(biāo)

收集符合條件的患者在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院所有科室的住院及門急診的檢查和治療信息，統(tǒng)計(jì)患者治療方案及治療期間心律失常、心肌損傷及心功能不全等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

統(tǒng)計(jì)入組患者中蒽環(huán)類藥物的使用者，基線后半年至1年、1年及以上復(fù)查超聲心動(dòng)圖及NTproBNP的患者所占比例，評估患者的心血管隨訪情況。

1.3 《乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表》及評估指標(biāo)

本研究引入《乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表》（表1）。評分表主要涵蓋高危因素、乳腺癌治療方案、臨床主訴、心血管相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果及新型檢測手段5部分內(nèi)容［4-10］。通過對所有單項(xiàng)項(xiàng)目的計(jì)分求和，用以評估患者術(shù)前及化療期間乳腺癌治療相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。評分≥15分為高危人群（C級），9分≤評分＜15分為中危人群（B級），＜9分為低危人群（A級）。對于部分能夠明確診斷并能夠反映嚴(yán)重疾病的檢驗(yàn)結(jié)果，如極度的心動(dòng)過速、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%、中重度的冠脈狹窄、中重度的瓣膜病等，我們直接予以C級評分，希望上述患者能夠得到警示，及時(shí)就診并且長期定期隨訪。

表1 乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表Tab.1 The clinical scale for breast cancer treatment related cardiovascular toxicity

使用評分表對所有入組患者的歷次隨訪信息進(jìn)行評估，刪去重復(fù)的檢查結(jié)果后，再與心內(nèi)科醫(yī)師的臨床判斷進(jìn)行對比，檢測評分表的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度及一致性。

本實(shí)驗(yàn)測算出8名臨床醫(yī)師完成評分表的時(shí)間平均值，評估評分表的便捷性及可重復(fù)性。

1.4 專利及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本評分表已向國家知識產(chǎn)權(quán)局提請專利申請，專利申請?zhí)枮?020101230260。

用x±s的形式來分析連續(xù)變量，同時(shí)用百分比及數(shù)字來表示分類的數(shù)據(jù)。本實(shí)驗(yàn)采用等級χ2檢驗(yàn)，使用SPSS 26軟件對κ系數(shù)進(jìn)行計(jì)算，評估評分表的一致性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 定義

1.5.1 新發(fā)嚴(yán)重心律失常

新發(fā)嚴(yán)重心律失常指治療期間出現(xiàn)新發(fā)的頻發(fā)房性心律失常、頻發(fā)交界性心律失常、頻發(fā)室性心律失常、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)及心電圖校正后Q-T間期（corrected Q-T interval，QTc）延長。

1.5.2 新發(fā)心功能不全

新發(fā)心功能不全指治療期間心超LVEF＜55%且較基線下降10%以上，或利鈉肽大于正常上限且較基線上升至少3倍。

1.5.3 新發(fā)心肌損傷

新發(fā)心肌損傷指治療期間肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）大于正常上限，而且較基線升高10%以上。

1.5.4 高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

評分表評分為C級，即需要立刻急診就診的患者，如cTnT進(jìn)行性升高、心電圖ST段抬高、中重度及以上的瓣膜病變、肥厚型梗阻性心肌病、重度肺動(dòng)脈高壓、LVEF＜45%或低于55%且較基線下降10%、極度的心動(dòng)過速及中等以上心包積液等。

1.5.5 中危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

評分表評分為B級，即可以擇期至心內(nèi)科就診進(jìn)一步檢查的患者，如中度的冠狀動(dòng)脈狹窄等。

1.5.6 低危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

評分表評分為A級，即本次病情變化暫不需要心內(nèi)科就診進(jìn)一步檢查的患者，如輕度瓣膜病、無動(dòng)態(tài)變化的心電圖ST段低平或T波改變等。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基線特征

2017年1月1日—2018年12月31日共有1 020例患者在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進(jìn)行乳腺癌手術(shù)。其中218例患者無明確化療記錄，42例患者原發(fā)腫瘤并非乳腺癌或治療方法不詳，最終有760例患者符合回顧性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。平均隨訪天數(shù)（746.55±309.94）d，平均入選年齡（56.60±12.62）歲（表2）。

表2 研究對象的基線特征Tab.2 Baseline characteristics of the study object（n）

2.2 治療相關(guān)的心血管疾病統(tǒng)計(jì)

本次回顧性研究中，共有36例患者出現(xiàn)新發(fā)的嚴(yán)重心律失常，新發(fā)心肌損傷8例（cTnT值大于0.03，且較基線升高10%以上）。新發(fā)心功能不全6例。在新發(fā)心率失常的患者中，頻發(fā)房性期前收縮9例，房性心動(dòng)過速2例，頻發(fā)交界性期前收縮1例，頻發(fā)交界性心動(dòng)過速1例，頻發(fā)室性期前收縮12例，室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)及心房撲動(dòng)0例，心電圖QTc延長11例（表3）。年齡是發(fā)生各項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要危險(xiǎn)因素。心律失常主要以期前收縮及QTc延長為主。

表3 治療相關(guān)心血管疾病統(tǒng)計(jì)Tab.3 Statistics of treatment related cardiovascular disease

2.3 使用蒽環(huán)類藥物患者的隨訪情況

使用蒽環(huán)類藥物治療的患者共341例，在基線后半年至1年、1年及以上NT-proBNP的隨訪比例為34.31%、29.62%，心超隨訪比例為35.48%、32.48%。

2.4 《乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表》評價(jià)結(jié)果

使用評分表對2017年1月1日—2018年12月31日入組的760例患者的歷次隨訪記錄進(jìn)行篩選，在排除掉重復(fù)的檢查結(jié)果后共得到2 292條有效隨訪數(shù)據(jù)。其中化療前數(shù)據(jù)768條。評分表共計(jì)分析出90條存有高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及278條存有

中危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的記錄。心內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)患者的癥狀及檢查結(jié)果進(jìn)行判斷，將存在急診治療指征或可能發(fā)展成嚴(yán)重疾病的患者劃分為高?；颊?，例如，懷疑患有不穩(wěn)定性心絞痛甚至急性或亞急性心肌梗死、嚴(yán)重的心功能不全、可能發(fā)生心源性猝死的患者，惡性心律失常、存在≥500 ms的QTc或Brugada綜合征等有可能導(dǎo)致惡性心律失常危險(xiǎn)因素的患者，中度以上的瓣膜病變、中高?；蚋呶５姆蝿?dòng)脈栓塞的患者；將暫無急診指征且具有潛在危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步檢查的患者劃分為中?；颊撸缈焖傩孕姆款潉?dòng)、穩(wěn)定性心絞痛、插入性室性期前收縮等可能誘發(fā)惡性心律失常等疾病的患者；將無心內(nèi)科就診必要或無病情變化暫不需要至心內(nèi)科進(jìn)一步就診的患者劃分為低?；颊?，如穩(wěn)定的心房顫動(dòng)、明確的中度以下冠脈狹窄、中度以下的瓣膜病、偶發(fā)期前收縮的患者。經(jīng)過臨床醫(yī)師的判定，整理出60條存在高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及225條存在中危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的記錄。

將兩者進(jìn)行比較后，評分表對中危及以上患者檢測的靈敏度為0.828，特異度為0.934，總體準(zhǔn)確度為0.921；對高?；颊邫z測的靈敏度為0.983，特異度為0.986，總體準(zhǔn)確度為0.986。與臨床判斷的線性一致性為κ＝0.633，P＜0.05。

8 名臨床醫(yī)師完成評分表的平均時(shí)間為（108.67±44.86）s。

3 討 論

心血管疾病及癌癥是許多發(fā)達(dá)地區(qū)主要的死亡病因，同時(shí)對于絕大部分的腫瘤來說，心血管疾病都是非腫瘤性死亡的主要因素。而在老年或患有基礎(chǔ)疾病的乳腺癌患者中，心血管疾病甚至是造成患者死亡的首要因素［12］。在一項(xiàng)囊括了1 217 910例乳腺癌患者的meta分析［13］中，乳腺癌患者的心血管疾病死亡率高于相對應(yīng)無乳腺癌的普通人群。在不同研究中，1.6%～10.0%的乳腺癌女性患者死于心血管疾病。在一項(xiàng)對2 625例使用蒽環(huán)類藥物的患者中位隨訪周期5.2年的研究［14］中，心功能不全的發(fā)病率接近9%。本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有近6.58%的乳腺癌患者繼發(fā)心血管相關(guān)性疾病，而其中確診新發(fā)心功能不全的患者僅為0.79%，這可能與本研究的隨訪時(shí)間偏短有關(guān)。

蒽環(huán)類藥物是一種劑量累積毒性藥物，對于乳腺癌療效較好，但也是導(dǎo)致治療相關(guān)心力衰竭的主要藥物［15］。有研究［16］報(bào)道，一旦出現(xiàn)心力衰竭，患者的5年生存率可能下降50%。心超及NT-proBNP是臨床主要用來診斷心力衰竭的方法。本研究中，基線后半年至1年、1年及以上心超或NT-proBNP單項(xiàng)檢查的比例均不足40%，而在半年至1年、1年及以上行其中任意一項(xiàng)檢查的比例也僅有44.28%、41.35%，不足半數(shù)。因此，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤心臟病學(xué)團(tuán)隊(duì)在臨床經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上參考文獻(xiàn)報(bào)道，擬定了一種全新的《乳腺癌治療相關(guān)心血管毒性臨床評分表》，協(xié)助臨床醫(yī)師篩查心血管風(fēng)險(xiǎn)隱患，同時(shí)也提示腫瘤相關(guān)醫(yī)師對乳腺癌患者隨訪時(shí)不可忽視心血管疾病篩查隨訪。

門診擔(dān)負(fù)著絕大多數(shù)患者的術(shù)后化療、放療等診療工作。因此，一份繁復(fù)、耗時(shí)的量表將很難在臨床醫(yī)師中推廣，而精準(zhǔn)、簡潔、高效是量表能夠生存的基礎(chǔ)。在臨床醫(yī)師的測試中，本評分表的平均完成時(shí)間＜2 min，意味著本評分表具有簡便、快捷的特點(diǎn)，能夠在住院部和門診等各種醫(yī)療場所推廣使用。

為了能夠盡可能地篩查出存有潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，我們希望評分表能夠有較高的靈敏度。在2 292條隨訪數(shù)據(jù)中，評分表對于中高危及僅高?；颊叩臋z出靈敏度分別為0.828及0.983。其中以對高危患者的靈敏度更高。評分表可以在大規(guī)模的隨訪中鑒別出絕大多數(shù)高危的患者而不至于因遺漏延誤病情，增加了臨床對高?；颊叩谋O(jiān)控，減少漏診，降低醫(yī)療安全風(fēng)險(xiǎn)，及早干預(yù)，排除隱患，使治療效果符合預(yù)期。

同時(shí)，在特異度方面，對于所有中危及以上的患者，評分表均有較好的表現(xiàn)。尤其對于存在一定的臨床主訴或檢查異常的患者，明確的分級可以降低患者的焦慮和緊張情緒，讓患者的就診安排更合理。而量表篩出了大量的低?；颊?，由此避免患者無意義的就診，減輕心內(nèi)科醫(yī)師的臨床壓力，節(jié)省醫(yī)療資源，也減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

評分表目前仍然存在著一些問題，為此，我們也依舊在不斷地對其進(jìn)行改進(jìn)及修訂。

首先，評分表的設(shè)計(jì)目的是快速、簡便地篩查存在心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，我們也同時(shí)設(shè)計(jì)了一個(gè)具有抓取識圖功能的手機(jī)APP，便于后臺整理分析數(shù)據(jù)。然而，同一類化療藥物中的不同藥物對于心臟的損傷存在著一定差異，但我們目前無法兼顧評分表的快速性、便捷性與十分細(xì)致的個(gè)體化元素，因此本評分表并未對各類化療藥物進(jìn)行進(jìn)一步地細(xì)分及賦予不同的分值。

其次，我們分析了導(dǎo)致靈敏度下降（即評分表評分低于實(shí)際評分）的全部49條數(shù)據(jù)的情況：

①對于部分心電圖及心超結(jié)果的誤判：兩者相加占了59%的比重。心電圖及心超的診斷中一些少見的診斷如“U波增高”“J點(diǎn)抬高”等，在填表時(shí)會(huì)對于心內(nèi)?？埔酝獾尼t(yī)師產(chǎn)生較大的困擾，影響最終結(jié)果的評分。紙質(zhì)評分表難以解決這個(gè)問題，但在手機(jī)等智能終端中，依靠對關(guān)鍵字段的設(shè)定和圖片抓取技術(shù)，我們基本消除了此項(xiàng)問題的影響。② 無法體現(xiàn)單項(xiàng)指標(biāo)異常高值的嚴(yán)重性：這項(xiàng)原因占比約26.53%，其中對于D-二聚體數(shù)值與血栓形成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的誤判占了較大比例。我們計(jì)劃在后臺程序中，對異常檢驗(yàn)結(jié)果較基線增加的倍數(shù)賦予相應(yīng)的分值以解決此項(xiàng)問題。③中?；颊邩?biāo)準(zhǔn)存在分歧：臨床醫(yī)師在作為對照標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對于高?；颊叩呐卸ㄏ鄬η逦?，而對于中?；颊叩慕缍▌t相對模糊。我們希望更多的醫(yī)師參與對評估表的測試工作，通過大數(shù)據(jù)的反饋意見完善標(biāo)準(zhǔn)定義，提高靈敏度及特異度。

乳腺癌的治療手段日新月異，而新的治療方法引起的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)也會(huì)在日常推廣中逐漸被發(fā)現(xiàn)，如CDK4/6抑制劑藥物會(huì)延長患者的QTc而導(dǎo)致各種心律失常［17］。因此未來的評分表需要不斷地推陳出新，滿足臨床的需求。

目前，乳腺癌患者的生存期逐漸延長，心血管疾病在乳腺癌非手術(shù)治療患者中的發(fā)病率也在增加。因此，在長期隨訪腫瘤是否進(jìn)展的同時(shí)對于心血管疾病的監(jiān)測也是必不可少的。而即使是在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，根據(jù)我們的調(diào)查顯示，對于心血管的監(jiān)測情況仍然有所欠缺。本研究提供了一種簡易可行的評分表，它同時(shí)具有較高的準(zhǔn)確度及特異度，也能夠在短時(shí)間內(nèi)完成，我們希望它能夠在不斷改進(jìn)中得到推廣，以使得更多的潛在或早期心血管癥狀的乳腺癌患者能夠盡早地得到治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。