妊娠相關(guān)性乳腺癌的臨床、病理及影像學(xué)特征

霍敏， 胡益祺， 宋良宵， 劉少欣， 艾濤

妊娠相關(guān)性乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer,PABC)是指在妊娠期或分娩后一年內(nèi)確診的乳腺癌。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PABC約占所有乳腺癌的0.2%～3.8%，且隨著中國二胎政策的開放和女性生育年齡的增長，PABC發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。另外，由于妊娠哺乳期特殊的生理狀況及乳腺正常的生理變化(乳房增大、密度增高和血流增加),給臨床診療帶來了諸多困難。本研究通過回顧性分析PABC的臨床、病理及影像學(xué)特征，旨在提高對(duì)PABC的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2017年3月-2021年5月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院就診的20例PABC患者的臨床、病理及影像資料。在本院電子病歷系統(tǒng)搜集并記錄患者的年齡、發(fā)現(xiàn)臨床癥狀到確診時(shí)間間隔、臨床癥狀、病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果。在影像歸檔和通信系統(tǒng)(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)影像工作站搜集患者的乳腺超聲和MRI影像資料。

2.檢查方法

乳腺超聲檢查采用彩色多普勒超聲儀(GE VingmedUltrasoung AS Strandpromenaden 45，N-3191 Horten，Norway)，淺表探頭9L-D 2.7～7.8 MHz?；颊呷⊙雠P位，雙手上舉充分暴露乳房，由超聲科醫(yī)師對(duì)乳腺進(jìn)行常規(guī)掃查，發(fā)現(xiàn)病灶后分析病灶及腋窩淋巴結(jié)的聲像圖特點(diǎn)，探查病灶的彩色多普勒超聲(color doppler flow imaging，CDFI) 血流信號(hào)。

乳腺M(fèi)RI檢查采用Siemens SKYRA3.0T掃描儀，16通道乳腺專用相控陣線圈?；颊呷「┡P位，平靜呼吸狀態(tài)下雙側(cè)乳腺自然下垂于成像線圈中。主要的MRI掃描方案及參數(shù)：①軸面脂肪抑制T2加權(quán)自旋回波(T2WI)，TR 3700 ms，TE 101 ms，翻轉(zhuǎn)角137°，矩陣320×320，視野320 mm×320 mm，層厚4 mm；②多b值擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)，TR 5000 ms，TE 70 ms，翻轉(zhuǎn)角180°，矩陣188×115，視野280 mm×170 mm，層厚5 mm，b值取0、50、1000、2000 s/mm2；③動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)采用TWIST-VIBE 技術(shù),TR 5.24 ms，TE 2.46 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，矩陣320×260，視野320 mm×260 mm，層厚1.5 mm；DCE-MRI以5.74 s/期的時(shí)間分辨率連續(xù)掃描60期，并于第三期末采用高壓注射器注射釓對(duì)比劑(歐乃影，GE Healthcare)，對(duì)比劑劑量為0.1 mmol/kg體重，注射流率為2.5 mL/s。對(duì)比劑注射完畢以后以20 mL生理鹽水沖管，DCE-MRI總掃描時(shí)間為5分57秒。

3.圖像分析

乳腺超聲圖像分析：由1位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師對(duì)超聲圖像進(jìn)行分析。記錄腫塊的大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、腋窩淋巴結(jié)及其他轉(zhuǎn)移征象等二維聲像圖特征，采用彩色多普勒血流顯像探查病灶內(nèi)部及周圍的血流信號(hào)特點(diǎn)。

乳腺M(fèi)RI圖像分析：由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師對(duì)MRI圖像進(jìn)行分析。記錄乳腺腺體密度和病變的類型、大小，重點(diǎn)分析病灶的T2WI和DCE-MRI信號(hào)特征(形態(tài)、邊界、有無瘤周水腫和瘤內(nèi)壞死、背景強(qiáng)化、瘤內(nèi)強(qiáng)化特征)，測(cè)量病灶的時(shí)間-信號(hào)曲線(time-intensity curve，TIC)和平均表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值。定量測(cè)量的感興趣區(qū)(ROI)勾畫及基本要求：ROI放置于病灶最大層面且強(qiáng)化程度最高或擴(kuò)散受限程度最高的區(qū)域，避開病灶內(nèi)明顯液化壞死、出血、鈣化等區(qū)域。

結(jié) 果

1.一般資料及臨床表現(xiàn)

本組患者年齡范圍為25～40歲，平均年齡(32.45±3.41)歲。自發(fā)現(xiàn)臨床癥狀或體征到確診的時(shí)間間隔為1～7個(gè)月，平均(3.05±1.86)個(gè)月。本組20例患者均可觸及乳房腫塊，其中5例觸及腋窩淋巴結(jié)腫大，1例皮膚增厚、發(fā)紅，2例患者有乳腺以外病癥和/或體征(1例發(fā)現(xiàn)左背部腫塊伴左上肢疼痛，1例發(fā)現(xiàn)胸壁結(jié)節(jié))。

2.病理結(jié)果

本組患者穿刺或術(shù)后病理結(jié)果顯示乳腺浸潤性癌19例(95%)，導(dǎo)管原位癌1例(5%)。免疫組化結(jié)果顯示Luminal 型7例(35%)，HER-2過表達(dá)型3例(15%)，基底樣(三陰)型10例(50%),Ki-67高表達(dá)(LI>15)者18例(90%)。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性13例(65%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性1例(5%)，無腋窩淋巴結(jié)病理結(jié)果6例(30%)。臨床分期結(jié)果顯示Ⅱa期2例(10%)，Ⅱb期7例(35%)，Ⅲa期3例(15%)，Ⅲb期1例(5%)，Ⅲc期1例(5%)，Ⅳ期2例(10%)；余4例為術(shù)后患者(表1)。

表1 20例PABC患者的病理及免疫組化結(jié)果

3.影像學(xué)表現(xiàn)

超聲表現(xiàn)：20例患者就診后均行常規(guī)乳腺超聲檢查(表2),雙側(cè)乳腺腺體表現(xiàn)為回聲不均，呈“哺乳期”樣改變。病灶多呈形態(tài)不規(guī)則、邊界欠清的低回聲，伴或不伴鈣化(圖1)。彩色多普勒血流顯像多可見血流信號(hào)(圖2)。根據(jù)乳腺ACR BI-RADS分類第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)，乳腺超聲診斷結(jié)果為：3例(15%)為BI-RADS4類，13例(65%)為BI-RADS5類，4例(20%)為BI-RADS 6類。

表2 20例PABC患者的超聲表現(xiàn)

圖1 PABC患者，女，25歲，哺乳期發(fā)現(xiàn)腫物1月余，BI-RADS評(píng)估為4類。右乳包塊空心針活檢病理結(jié)果為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。a) 二維超聲檢查示右側(cè)乳腺實(shí)質(zhì)性包塊，大小約25mm×16mm，形態(tài)規(guī)則，邊界尚清，內(nèi)可見多個(gè)強(qiáng)回聲斑； b) CDFI示病灶內(nèi)無明顯血流信號(hào)。 圖2 PABC患者，女，32歲，妊娠中期自檢發(fā)現(xiàn)右乳包塊3月余，BI-RADS評(píng)估為5類。右乳包塊空心針活檢病理結(jié)果為乳腺浸潤性癌。a) 二維超聲檢查示右側(cè)乳腺低回聲包塊，大小約54mm×38mm，形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清； b) CDFI示病灶內(nèi)可見血流信號(hào)。

MRI表現(xiàn)：本組病例中，16例(80%)患者獲取到術(shù)前乳腺M(fèi)RI資料(6例行MRI平掃+DWI檢查，10例行MRI平掃+DWI+DCE-MRI檢查)，余4例(20%)患者為術(shù)后乳腺M(fèi)RI資料。病灶以腫塊型為主，在T2WI上多呈混雜長T2信號(hào)，DWI(b=1000 s/mm2)序列上呈混雜高/高信號(hào)，平均ADC值約(0.719±0.121)×10-3mm2/s(圖3、4)。乳腺M(fèi)RI的詳細(xì)影像學(xué)特征見表3。根據(jù)乳腺ACR BI-RADS分類第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)，乳腺M(fèi)RI診斷結(jié)果為：1例(5%)為BI-RADS 4類，15例(75%)為BI-RADS 5類，4例(20%)為BI-RADS 6類。

表3 20例PABC患者的MRI表現(xiàn)

圖3 PABC患者，女，38歲，哺乳期發(fā)現(xiàn)右乳腫塊3月余，BI-RADS評(píng)估為5類。術(shù)后病理結(jié)果為乳腺浸潤性癌。a) T2WI示右側(cè)乳腺上部不規(guī)則腫塊(箭)，病灶呈混雜長T2信號(hào)，其內(nèi)可見片狀長T2信號(hào)，伴瘤周水腫； b) DWI(b=1000s/mm2)示病灶呈不均勻高信號(hào)(箭)； c) ADC圖，病變區(qū)(箭)ADC值為0.650×10-3mm2/s； d) 未注射對(duì)比劑圖像； e) 注射對(duì)比劑90s后圖像，病灶呈腫塊樣強(qiáng)化(箭)； f) TIC曲線為Ⅲ型。

討 論

妊娠相關(guān)性乳腺癌包括妊娠期和哺乳期發(fā)生的乳腺癌，又被稱為妊娠哺乳期乳腺癌[2]。由于妊娠哺乳期乳房的特殊生理學(xué)改變，使得早期診斷非常困難，不易被發(fā)現(xiàn)，因此多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中晚期。另外，診療過程需要兼顧母親的療效與胎兒(或哺乳期嬰兒)的安全，這就使得對(duì)PABC的診治更為復(fù)雜。本研究通過詳實(shí)的病例數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性分析了PABC的臨床、病理及影像學(xué)特征，結(jié)果也表明影像學(xué)檢查(乳腺超聲和MRI)在PABC診斷及評(píng)估上具有較高的準(zhǔn)確性，在PABC的篩查及早期診斷中具有潛在的推廣應(yīng)用價(jià)值。

圖4 PABC患者，女，31歲，哺乳期發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊3月余，BI-RADS評(píng)估為5類。術(shù)后病理結(jié)果為乳腺高級(jí)別導(dǎo)管原位癌。a) T2WI示右側(cè)乳腺明顯增大，其內(nèi)見團(tuán)片狀混雜稍長T2信號(hào)，邊界不清，伴廣泛皮膚增厚、水腫(箭)； b) DWI(b=1000s/mm2)示病灶呈不規(guī)則片狀高信號(hào)(箭)； c) ADC圖，病變區(qū)(箭)ADC值為0.796×10-3mm2/s； d) 未注射對(duì)比劑圖像； e) 注射對(duì)比劑90s后圖像，病灶呈非腫塊樣強(qiáng)化(箭)； f) TIC曲線為Ⅲ型。

Ventura[3]認(rèn)為 PABC的發(fā)病率隨著女性延遲分娩而有所上升。本組病例中，患者平均年齡為(32.45±3.41)歲，為PABC的高發(fā)年齡階段。另外，妊娠期由于雌孕激素及催乳素水平的明顯升高，促進(jìn)乳腺腺體增生及導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)致乳腺癌的局部癥狀和體征常被忽視或漏診，從而導(dǎo)致診斷延遲。通常PABC自發(fā)現(xiàn)臨床癥狀或體征到病理確診的時(shí)間間隔約為5～15個(gè)月[4]；而PABC診斷延遲1、3、6個(gè)月時(shí)，腋窩轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分別增加了1.8%、5.2%和10.2%[5]。因此，早期確診對(duì)于乳腺癌患者的臨床診療決策與預(yù)后具有重要意義。本組病例中，患者自發(fā)現(xiàn)臨床癥狀或體征到病理確診的時(shí)間間隔為(3.05±1.86)個(gè)月，時(shí)間短于上述研究數(shù)據(jù)；其原因可能與本組病例中病灶多表現(xiàn)為腫塊型(87.5%)且病灶較大[乳腺M(fèi)RI檢查，腫瘤最大徑為(49.5±22.8)mm]有關(guān)。由此，建議妊娠哺乳期女性從妊娠早期一直到哺乳期結(jié)束都應(yīng)將乳腺癌的篩查納入常規(guī)檢查項(xiàng)目，以提高PABC的早期檢出率。

臨床實(shí)踐中，乳腺疾病的影像學(xué)檢查方法主要包括乳腺X線、超聲、MRI檢查。乳腺X線檢查是乳腺癌篩查的首選影像學(xué)方法，但因其電離輻射性，女性對(duì)于孕期前后行乳腺X線檢查的接受度較低，本組病例中所有患者均未行乳腺X線檢查。有研究表明，乳腺X線檢查過程中，在腹部防護(hù)良好的條件下，胎兒所受到的輻射可低至0.004 Gy，遠(yuǎn)低于胎兒致畸的暴露閾值(0.1 Gy)[1,6]。因此，妊娠及哺乳期行乳腺X線檢查是安全可行的，但需要考慮腺體密度對(duì)診斷敏感性的影響。乳腺超聲檢查具有簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、無電離輻射損傷等優(yōu)點(diǎn)，常作為臨床懷疑PABC的首選檢查方法。本研究中，PABC的超聲影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊界欠清實(shí)質(zhì)性腫塊，多為低回聲伴/不伴強(qiáng)回聲光斑，CDFI可見血流信號(hào)，與非妊娠期乳腺癌的超聲表現(xiàn)大致相同。而且，與Ahn等[7]的研究相似，本研究乳腺超聲檢查檢測(cè)出了所有病灶(敏感度為100%)。但也有研究表明，單純?nèi)橄俪暀z查有可能將乳腺癌誤診為乳腺炎(尤其是非腫塊樣病變)，從而導(dǎo)致病情延誤而錯(cuò)失最佳診療時(shí)機(jī)[8]。

MRI檢查因其良好的軟組織分辨率及無電離輻射等優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于乳腺疾病的診斷及療效評(píng)估；但由于妊娠與哺乳期乳腺腺體明顯增生，乳腺毛細(xì)血管增多，乳腺密度增高，而乳腺癌組織多表現(xiàn)為等-稍長T2信號(hào)強(qiáng)度，邊界不清，因此乳腺M(fèi)RI平掃對(duì)PABC的診斷價(jià)值不高。DWI可定量測(cè)量活體組織間隙分子的受限程度，直觀反映組織的細(xì)胞密度及微環(huán)境的變化，提高乳腺疾病診斷的特異性，高b值DWI(b值=800或1000 s/mm2)能很好地抑制增生的乳腺背景信號(hào)，提高病灶與正常組織之間的對(duì)比度，有助于病灶的檢出和定性診斷。本研究中，PABC的平均ADC值為(0.719±0.121)×10-3mm2/s，明顯低于正常的背景組織信號(hào)，且與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的非妊娠相關(guān)性乳腺癌患者的ADC值(0.87～1.36)×10-3mm2/s相近[9]。DCE-MRI是通過注射釓對(duì)比劑之后的快速動(dòng)態(tài)掃描，獲取對(duì)比劑在血管外-組織間隙內(nèi)分布的動(dòng)態(tài)信息，從而量化評(píng)估病灶內(nèi)的血流灌注等病理生理學(xué)特征，用于病灶的診斷與療效評(píng)估。相關(guān)研究表明，PABC與非PABC相比，強(qiáng)化程度更明顯，強(qiáng)化時(shí)間更早，信號(hào)更復(fù)雜[10]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)乳腺M(fèi)RI的釓對(duì)比劑可穿過血-胎盤屏障，具有潛在致畸作用，因此不推薦動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI用于妊娠期女性。另外，妊娠期女性體重增加、腹圍增大，容易受電磁熱效應(yīng)和體位受限(俯臥位)等因素影響，增加檢查難度；同時(shí)電離磁場(chǎng)對(duì)胎兒生長發(fā)育的影像尚不明確，因此不建議妊娠前3個(gè)月行MRI檢查。

本組有1例患者以乳腺膿腫就診，術(shù)后病理結(jié)果為乳腺浸潤性癌。為了避免PABC的誤診，需要進(jìn)行鑒別診斷的常見病變有乳腺纖維瘤、積乳囊腫、乳腺炎、乳腺膿腫及乳腺增生。尤其是乳腺炎合并乳腺膿腫的患者，其常具有發(fā)熱、局部紅腫等典型的臨床癥狀；膿腫在增強(qiáng)MRI上常表現(xiàn)為多發(fā)大小不等的環(huán)形強(qiáng)化，可融合呈花環(huán)狀，膿液在高b值DWI上呈高信號(hào)伴明顯的擴(kuò)散受限；膿腫周圍的炎性病變多表現(xiàn)為邊界欠清的片狀輕-中度強(qiáng)化區(qū)域，TIC呈Ⅰ或Ⅱ型。

PABC的確診主要依靠病理學(xué)檢查。局麻下空心針穿刺活檢術(shù)為主要的細(xì)胞學(xué)檢查方法，穿刺活檢組織應(yīng)常規(guī)行ER、PR、Her-2、Ki-67等免疫組化檢查。相關(guān)研究表明，PABC的組織病理學(xué)及免疫組化結(jié)果與35歲以下年輕女性乳腺癌類似，最常見的病理類型為ER、PR陰性的浸潤性乳腺癌[4,11,12]。本組病例中，乳腺浸潤性癌占95%，基底樣(三陰)型占50%，與既往研究結(jié)果一致。另外，Ki-67高表達(dá)患者比例高，說明PABC腫瘤細(xì)胞增殖活躍，惡性程度高。此外，PABC患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高(本組病例為65%)，主要原因可能是由于分娩后乳房復(fù)蘇過程中血管生成，炎性因子及細(xì)胞外基質(zhì)改變被激活，這些變化有利于腫瘤的擴(kuò)散與生長，從而加速了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生[13-14]。

綜上所述，PABC因?yàn)槿焉锖腿橄侔┩瑫r(shí)發(fā)生，相互作用而使其診療有了一定的特殊性。臨床上要進(jìn)一步加深對(duì)妊娠哺乳期發(fā)生PABC可能性的認(rèn)識(shí)，合理選擇影像學(xué)方法對(duì)PABC進(jìn)行篩查和早期診斷，這對(duì)改善PABC的診療決策及預(yù)后具有重要意義。