補腎活血法治療血栓前狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)Meta分析

石玉姣，謝京紅，李曉俊，董立華

中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）指與同一伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠20周前的妊娠丟失，為妊娠期并發(fā)癥之一［1］。據(jù)報道，RSA在孕齡期女性中發(fā)病率約為5%［2］，并且該類患者再次發(fā)生流產(chǎn)的可能性高達70%～80%［3］。文獻報道，RSA發(fā)病原因及具體發(fā)病機制尚未完全明確，盡管相關研究證實染色體及子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、全身性或生殖道感染、免疫系統(tǒng)功能失衡、內(nèi)分泌及代謝紊亂等可直接或間接誘導RSA的發(fā)生，但超過1／2的RSA發(fā)病原因尚在探索中［4］。血栓前狀態(tài)（Prethrombotic state，PTS）即機體在各種因素刺激下，凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂，誘發(fā)血液的連續(xù)性高凝狀態(tài)，極易形成血栓［5］。PTS是RSA發(fā)生的重要原因之一［6］，既往有報道66%的RSA與PTS有關，故改善PTS有利于防止RSA的反復發(fā)生［7］。針對PTS所致RSA的保胎治療，當前臨床上普遍運用阿司匹林及低分子肝素進行抗凝治療［8］，有一定的治療效果，但藥物的不良反應（如血小板減少、出血或骨質(zhì)疏松等）較多［9］。本病歸屬于中醫(yī)學“滑胎”范疇。在滑胎患者再次妊娠的保胎治療中，中醫(yī)藥的運用由來已久，療效確切，其不良反應尚未見報道［10］。近年來，大量研究證實，PTS所致RSA運用補腎活血法進行保胎治療療效明顯，具有獨特的優(yōu)勢［11］。故本次研究擬用循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)評價補腎活血法治療PTS所致RSA保胎治療的臨床療效，為其臨床應用提供客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機網(wǎng)絡檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院數(shù)字圖書館、Pubmed、Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“復發(fā)性流產(chǎn)”“反復自然流產(chǎn)”“習慣性流產(chǎn)”“血栓形成傾向”“血栓前狀態(tài)”“易栓癥”“滑胎”“數(shù)墮胎”“補腎活血”“補腎化瘀”“活血滋腎”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為：“Habitual Abortion”“Habitual Abortions”“Miscarriage，Recurrent”“Recurrent Miscarriage”“Recurrent Miscarriages”“Abortion Recurrent”“Recurrent Abortion”“Recurrent Abortions”“Recurrent Early Pregnancy Loss”“Prethrom boticstate”“Thrombophilia”“Thrombophilias”“Hypercoagulability”“Hypercoagulabilities”“Bushen Huoxue”“Bushen Huayu”“Huoxue Zishen”“Huoxue Zishen”“Randomized controlled trials”。檢索期限為各個數(shù)據(jù)庫建庫之日至2020年10月30日。

1.2 文獻納入標準研究類型為治療PTS所致RSA的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）；研究對象為RSA患者，符合以下診斷標準：西醫(yī)符合《婦產(chǎn)科學》［12］RSA的診斷標準，滿足PTS實驗室診斷指標中的兩項中任何一項：D-二聚體水平升高或抗磷脂抗體在相隔6周以上出現(xiàn)2次或更多次的陽性，并且排除其他原因引起的RSA。并且受孕成功，B超檢查提示胚胎在宮腔內(nèi)。中醫(yī)符合《中醫(yī)婦科學》［13］中滑胎腎虛血瘀證的診斷標準。干預措施：觀察組運用以補腎活血為組方依據(jù)的中藥（口服湯藥、顆粒劑或中成藥）或補腎活血中藥聯(lián)合西藥，對照組運用其他中藥、西藥或者前二者聯(lián)合。兩組使用藥的劑量及療程不限。結(jié)局指標：①有效率，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［14］制定；②妊娠早期保胎成功率；③中醫(yī)證候積分，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［15］進行計分；④D-二聚體；⑤纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）；⑥活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）；⑦凝血酶原時間（prothrombin time，PT）；⑧凝血酶時間（thrombin time，TT）。

1.3 文獻排除標準非RCT文獻；基礎研究（如動物、細胞等）、綜述、臨床經(jīng)驗及理論等不屬于臨床研究的文獻；數(shù)據(jù)不完備、質(zhì)量低、或研究方法設計不科學的文獻；治療組使用方藥不是以補腎活血為組方依據(jù)。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取文獻篩選和提取數(shù)據(jù)的過程由兩名研究人員分開進行，對無法判定的文獻，經(jīng)過討論或者由第3名研究人員確定。先初步瀏覽文獻題目、摘要等信息，去除顯然不符合納入標準的文獻（如綜述、醫(yī)案經(jīng)驗、基礎實驗等）。再詳細閱覽整篇文獻，參照以上納入及排除標準，剔除不符合隨機對照、觀察病例數(shù)及干預措施不符、結(jié)局指標不符合的文獻。若文獻中的信息不完整時，可聯(lián)系作者，獲取相關信息。從納入文獻提取的關鍵數(shù)據(jù)包含基本信息（題名、作者及發(fā)表時間等）、基本特征（樣本量，使用的藥物及療程、結(jié)局指標等）、評價偏倚風險的7個相關因素。

1.5 文獻偏倚風險評價文獻偏倚風險評價依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評估工具，從隨機方法使用情況、分配隱藏、盲法實施情況、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、結(jié)果是否選擇性報告、其他偏倚來源7個方面，參照各個方面的相關規(guī)定進行高風險、低風險、不清楚的判定，并且標出判定依據(jù)。評價結(jié)果以偏倚風險評價表、偏倚風險圖、偏倚風險總結(jié)圖展示。

1.6 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.4軟件。首先各研究間效應量的異質(zhì)性情況通過Q檢驗和I2統(tǒng)計量來判定，當異質(zhì)性偏小（P＞0.10，I2≤50%），則Meta分析模式選擇固定效應模型；當異質(zhì)性偏大（P＜0.10，I2＞50%），分析其產(chǎn)生原因，如果是臨床異質(zhì)性（如藥物的劑量、療程等），則通過亞組分析解決，如果未確定其異質(zhì)性來源，則Meta分析模式選擇隨機效應模型。以相對危險度比值比（OR）、95%可信區(qū)間（CI）表達二分類變量；以均數(shù)差（MD）及95%表達連續(xù)性變量。Meta分析結(jié)果通過森林圖表示，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。當研究文獻數(shù)不低于10篇時，利用漏斗圖的對稱性判定發(fā)表偏倚情況，當漏斗圖對稱性差時，則認為存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻的基本情況各個數(shù)據(jù)庫檢索獲取相關文獻355篇，經(jīng)過排除195篇重復文獻后，160篇文獻進入瀏覽題目、摘要等信息的初步篩查過程，排除重復、綜述、經(jīng)驗、動物實驗及不符合選題的文獻后，獲取88篇文獻進入全文詳細閱覽過程，排除非隨機對照研究，樣本量、干預措施以及療效指標不符合文獻后，最后獲取11篇文獻［16-26］進行Meta分析，共計796例研受試者，觀察組394例，對照組402例，納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究文獻的基本情況

2.2 納入文獻偏倚風險評價 納入的11篇文獻都提及運用隨機分組，有6篇文獻闡述利用“隨機數(shù)字表法”，其他都未提及具體的隨機方法，均未提及分配方案是否隱藏、盲法是否實施，結(jié)果數(shù)據(jù)都完整，研究結(jié)果并無選擇性報告，其他偏倚的存在情況均不確定，文獻的質(zhì)量普遍偏低，見表2，納入文獻偏倚風險見圖1，納入文獻偏倚總結(jié)見圖2。

圖1 納入文獻偏倚風險圖

圖2 納入文獻偏倚風險總結(jié)圖

表2 納入文獻偏倚風險評價表

2.3 M eta分析結(jié)果

2.3.1 兩組RSA患者有效率M eta分析描述有效率［16，19，21-22，24-26］的文獻共7篇，所有研究不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0%），利用固定效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR＝3.18，95%CI（1.89，5.36），P＜0.000 1］，見圖3。

2.3.2 兩組RSA患者妊娠早期保胎成功率M eta分析描述妊娠早期保胎成功率［18-21，24-26］的文獻共7篇，所有研究不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0%），利用固定效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，觀察組妊娠早期保胎成功率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR＝3.62，95%CI（2.35，5.59），P＜0.000 01］，見圖4。

圖4 兩組RSA患者妊娠早期保胎成功率M eta分析

2.3.3 兩組RSA患者中醫(yī)證候積分M eta分析描述中醫(yī)證候積分［16-17，19-20，22，26］的文獻共6篇，所有研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92%），利用隨機效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，提示觀察組在降低中醫(yī)證候積分方面顯然優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-5.02，95%CI（-7.55，-2.50），P＜0.000 1］，見圖5。

圖5 兩組RSA患者中醫(yī)證候積分M eta分析

2.3.4 兩組RSA患者凝血指標M eta分析

2.3.4.1 兩組RSA患者D-二聚體水平M eta分析描述D-二聚體水平［16-19，21-25］的文獻共9篇，所有研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 7，I2＝70%），利用隨機效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，觀察組D-二聚體水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-0.09，95%CI（-0.11，-0.07），P＜0.000 01］，見圖6。

圖6 兩組RSA患者D-二聚體水平M eta分析

2.3.4.2 兩組RSA患者FIB水平M eta分析描述FIB水平［16，18-22，24-25］的文獻共8篇，所有研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），利用隨機效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，觀察組FIB水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-0.67，95%CI（-1.22，-0.12），P＝0.02＜0.05］，見圖7。

圖7 兩組RSA患者FIB水平M eta分析

2.3.4.3 兩組RSA患者APTT水平M eta分析描述APTT［16，19-20，22，25］的文獻共5篇，所有研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），利用隨機效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，觀察組APTT水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝5.92，95%CI（3.02，8.82），P＜0.000 1］，見圖8。

圖8 兩組RSA患者APTT水平M eta分析

2.3.4.4 兩組RSA患者PT水平M eta分析描述PT［16，19-20，22，25］的文獻共5篇，所有研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），利用隨機效應模型合并效應量，結(jié)果顯示，兩組患者PT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，［MD＝-0.13，95%CI（-1.34，1.09），P＝0.84＞0.05］，見圖9。

圖9 兩組RSA患者PT水平Meta分析

2.3.4.5 兩組RSA患者TT水平M eta分析描述TT［19-20，25］的文獻共3篇，所有研究不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.84，I2＝0%），利用固定效應模型合并效應量，結(jié)果顯示觀察組TT水平高于對照組，差異存在統(tǒng)計學意義，［MD＝1.77，95%CI（1.48，2.07），P＜0.000 01］，見圖10。

圖10 兩組RSA患者TT水平M eta分析

3 討論

PTS即易栓癥，依據(jù)導致其發(fā)生的原因可將其分為兩類：一是機體凝血及纖溶相關基因（如凝血因子V及凝血酶原基因突變、蛋S和C缺乏等）突變造成的遺傳性PTS；二是誘導機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)的疾?。ㄈ绔@得性高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂綜合征等）造成的獲得性PTS［27-29］。雖然《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》指出，PTS引起RSA的具體機制尚未完全明確。但目前許多學者普遍認為，盡管易栓癥患者在未孕時可以無任何臨床表現(xiàn)，但在妊娠后，血液的高凝狀態(tài)可誘導微血栓在蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內(nèi)生成，引起胎盤內(nèi)的血流灌注量減少，嚴重者可誘發(fā)胎盤梗死，胚胎缺血缺氧，導致生長發(fā)育受限，最終發(fā)生流產(chǎn)［30］。由于該類患者缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，導致目前PTS所致RSA的診斷標準仍處于探索階段。目前，臨床通常通過檢測與凝血-纖溶系統(tǒng)相關因子水平，如D-二聚體、凝血四項及纖維蛋白降解產(chǎn)物等，根據(jù)檢測結(jié)果是否存在血液的高凝傾向來判定RSA患者是否存在PTS［31］。此外，對于存在易栓傾向患者，當詳細詢問患者是否有血栓栓塞病史，或家族內(nèi)是否存在與凝血功能異常相關病史，以及是否存在致使血栓形成的高危因素如創(chuàng)傷及手術(shù)史、激素使用情況、腎病綜合征病史等［32］。治療主要以阿司匹林、低分子肝素單獨運用或者二者聯(lián)合運用的抗凝治療為主［33］。阿司匹林通過抑制血小板聚集及活化，防止血栓產(chǎn)生，從而改善胎盤血流狀況［34］；低分子肝素通過改善血液黏稠度、抑制血栓形成和促使血栓溶解，從而改善胎盤微循環(huán)［35］。文獻報道，運用阿司匹林及低分子肝素抗凝治療在一定程度上能改善患者的血栓前狀態(tài)，但存在血小板減少、出血傾向和骨質(zhì)疏松等不良反應［36］。

中醫(yī)學RSA屬中醫(yī)學“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇［37］。中醫(yī)學認為，滑胎發(fā)生之根本在于腎虛，如《傅青主女科》［38］所言：“夫胎也者，本精與血之相結(jié)合而成，逐月養(yǎng)胎，古人每分經(jīng)絡，其實均不離腎水之養(yǎng)。故腎水足而胎安，腎水虧而胎動?！比火鲅獮榛グl(fā)生的最重要因素，如王清任在《醫(yī)林改錯》［39］言：“孕婦體壯氣足，飲食不減，并無傷損，三個月前后，無故小產(chǎn)，常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占據(jù)其地，胎至三月再長，其內(nèi)無容身之地，胎病靠擠，血不能入胎胞，從旁流而下，故先見血，血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，小產(chǎn)?！毖鲎C患者血液通常呈現(xiàn)聚、濃、凝、黏等高凝狀態(tài)［40］，其所發(fā)生的瘀血阻滯病理改變與凝血-纖溶系統(tǒng)失衡導致的血液流變學改變相吻合［41］，血瘀為凝血-纖溶系統(tǒng)功能失衡而導致微循環(huán)障礙的關鍵病理改變［42］。故目前多數(shù)醫(yī)家普遍認為，PTS所致RSA應當歸屬于“滑胎”腎虛血瘀證范疇［43］。因此，多數(shù)醫(yī)家強調(diào)應采用補腎活血法治療RSA，使得腎氣旺盛，沖脈及任脈的固攝功能正常發(fā)揮，確保胚胎能夠有所系；也可使瘀血祛，新血生，胞宮氣血運行通暢，胚胎能夠有所養(yǎng)［44］。雖然活血化瘀藥物因其活血破瘀之功，為妊娠期女性慎用及禁用藥物，但結(jié)合患者病情適當使用活血化瘀藥物，可提高保胎成功率，但在使用過程中，需注意劑量及療程，以免傷胎動胎，引起流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》［45］所云：“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止。有故無殞，亦無殞?！薄夺t(yī)學心悟》［46］所言：“蓋有病則病當之，故毒藥無損乎胎氣。然必大積大聚，病勢堅強，乃可投之，又須得半而止，不宜過劑，則慎之又慎矣。”現(xiàn)代藥理研究表明［47］，補腎活血中藥可從多個靶點、多個系統(tǒng)調(diào)節(jié)機體功能，不僅能改善子宮內(nèi)膜容受性、調(diào)控雌孕激素水平及免疫動態(tài)平衡，尤其能調(diào)節(jié)子宮動脈和卵巢動脈血流，改善胎盤血流狀態(tài)，防止血栓產(chǎn)生，保證胚胎可獲得充足的血供而正常的生長發(fā)育，避免再次流產(chǎn)的發(fā)生。

本次研究對納入的11項RCT進行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組在提高有效率［OR＝3.18，95%CI（1.89，5.36），P＜0.000 1］及妊娠早期保胎成功率［OR＝3.62，95%CI（2.35，5.59），P＜0.000 01］，降低中醫(yī)證候積分［MD＝-5.51，95%CI（-8.19，-2.84），P＜0.000 01］以及改善血栓前狀態(tài)，如降低D-二聚體水平［MD＝-0.09，95%CI（-0.11，-0.07），P＜0.000 01］及FIB水平［MD＝-0.67，95%CI（-1.22，-0.12），P＝0.02＜0.05］，增加APTT［MD＝5.92，95% CI（3.02，8.82），P＜0.000 1］、TT［MD＝1.77，95%CI（1.48，2.07），P＜0.000 01］等明顯優(yōu)于對照組，差異均存在統(tǒng)計學意義。補腎活血法運用于PTS所致RSA患者保胎治療中能有效提高有效率、妊娠早期保胎成功率，降低中醫(yī)癥狀評分，改善血栓前狀態(tài)，進一步說明補腎活血法在PTS所致RSA患者保胎治療有一定的臨床運用價值。但是，本研究納入文獻數(shù)量有限，且質(zhì)量普遍偏低，大部分文獻均為小樣本研究、疾病診斷標準不一致、結(jié)局指標不完整。今后，需要量更高、樣本量更大、研究設計更規(guī)范的文獻，來進一步為補腎活血法治療血栓前狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)提供可靠證據(jù)。