宮頸高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染與陰道微生態(tài)的相關(guān)性研究

謝 聰，魏 艷，馮 丹，羅劍儒，胡 茜

（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院婦科，四川 成都 610091）

宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌的重要危險(xiǎn)因素，但臨床實(shí)踐顯示，部分出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變但未使用藥物進(jìn)行治療的HR-HPV持續(xù)感染者隨著時(shí)間進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)病毒清除且病情逐漸轉(zhuǎn)歸的情況，最終并未罹患宮頸癌[1]。正常狀態(tài)下，陰道菌群的需氧菌與厭氧菌比例為1∶5，合理的比例能夠發(fā)揮陰道自凈功能，對(duì)維持陰道菌群生態(tài)平衡起到關(guān)鍵作用[2]。細(xì)菌性陰道病與HR-HPV相關(guān)，因此推測(cè)HR-HPV感染可能與機(jī)體陰道菌群生態(tài)平衡存在一定的相關(guān)性，鑒于此開展本研究，旨在為降低女性宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、保障女性生殖健康提供新的思路和治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2019年7月于電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院進(jìn)行檢查的200例HR-HPV持續(xù)感染者作為研究組，另選取同期就診的200例HR-HPV一過性感染者作為對(duì)照組，開展前瞻性研究。對(duì)照組患者年齡25～68歲，平均（47.38±5.69）歲；生育史：未育102例，已育98例；產(chǎn)次0～3次，平均（1.85±0.46）次；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～27 kg/m2，平均（23.47±3.10） kg/m2。研究組患者年齡23～65 歲，平均（46.97±5.40）歲；生育史：未育107例，已育93例；產(chǎn)次0～3次，平均（1.79±0.63）次；BMI 16～27 kg/m2，平均（22.98±3.42） kg/m2。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)宮頸脫落細(xì)胞HPV分型檢測(cè)確診者；檢查前1周無性生活史、無外用或口服陰道抗菌藥物史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：檢查前1個(gè)月內(nèi)有人流史者；處于妊娠期或哺乳期的女性；精神異常無法配合取樣者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 ①HPV檢測(cè)：使用專用取樣器具刷取宮頸管和宮頸外口周圍脫落細(xì)胞，放入專用標(biāo)本瓶?jī)?nèi)的固定液體中。如宮頸表面有大量血液或分泌物附著，需用無菌大棉簽輕柔拭去血液或分泌物后再使用取樣器刷取脫落細(xì)胞，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)方法對(duì)受檢者予以多重HPV分型檢測(cè)，包括HPV 16、HPV 18型等高風(fēng)險(xiǎn)亞型。所有患者均在入組時(shí)檢測(cè)1次，6個(gè)月后復(fù)查1次。以6個(gè)月后復(fù)查仍有宮頸HR-HPV感染即診斷為持續(xù)HR-HPV感染。②陰道微生態(tài)檢測(cè)：患者取膀胱截石體位，以無菌窺陰器充分暴露陰道和宮頸，無菌棉簽于陰道側(cè)壁的中上1/3交界處取陰道分泌物送檢，以干化學(xué)酶法檢查陰道微生態(tài)4項(xiàng)指標(biāo)，包括pH值、白細(xì)胞酯酶、唾液酸甘酶、過氧化氫（H2O2）。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者疾病類型，包括細(xì)菌性陰道炎（陰道微生態(tài)Nugent評(píng)分[4]≥ 7分）、需氧菌性陰道炎[陰道分泌物加10%氫氧化鉀（KOH）溶液后光鏡下檢查可見芽孢和菌絲]、外陰陰道假絲酵母菌病（顯微鏡濕片判斷標(biāo)準(zhǔn)Donders評(píng)分[5]≥ 3分）、混合感染性陰道炎。②比較兩組患者陰道微生態(tài)4項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性率，pH值＞4.5；唾液酸甘酶≥ 7 U/L、比色卡顯示為紅色或紫色；白細(xì)胞酯酶≥ 9 U/L、比色卡顯示為綠色或藍(lán)色；H2O2＜2 μmol/L或比色卡顯示不顯色或淡黃色，均視為陽(yáng)性[6]。③將陰道炎性疾病類型與陰道微生態(tài)指標(biāo)陽(yáng)性率中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素篩選采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病類型 研究組患者細(xì)菌性陰道炎、需氧菌性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病及混合感染性陰道炎的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病類型比較[ 例(%)]

2.2 陰道微生態(tài)指標(biāo)陽(yáng)性率 研究組患者白細(xì)胞酯酶陽(yáng)性率、唾液酸甘酶陽(yáng)性率及H2O2陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組，微生態(tài)正常率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者pH值陽(yáng)性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者陰道微生態(tài)指標(biāo)陽(yáng)性率比較[例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，外陰陰道假絲酵母菌病、唾液酸甘酶陽(yáng)性、H2O2陽(yáng)性、pH值陽(yáng)性均是導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 3.564、3.133、3.766、1.921，均P＜0.05），見表3。

表3 導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)感染的多因素Logistic回歸分析

3 討論

宮頸癌前病變和宮頸癌多由HR-HPV持續(xù)感染發(fā)展而來，且大部分女性一生中會(huì)感染不同類型的HR-HPV，其中多數(shù)為一過性感染，患者可借自身免疫系統(tǒng)對(duì)病毒進(jìn)行自我消除并痊愈，僅有少數(shù)患者會(huì)發(fā)展為持續(xù)性感染而觸發(fā)宮頸癌前病變甚至宮頸癌。

正常情況下，女性對(duì)致病菌的防御系統(tǒng)由外陰陰道正常解剖結(jié)構(gòu)、陰道菌群、周期性內(nèi)分泌變化及陰道宮頸局部免疫組成，是一個(gè)動(dòng)態(tài)且相對(duì)平衡的體系。但在日常生活中，女性陰道微生態(tài)極易受到外界環(huán)境的刺激而改變，導(dǎo)致陰道內(nèi)菌群分布失調(diào)，進(jìn)而引起陰道微生態(tài)失衡。研究證實(shí)，女性陰道炎癥與HR-HPV持續(xù)感染存在較高相關(guān)性，致使宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大，尤其是當(dāng)女性由于其他因素導(dǎo)致抵抗力下降時(shí)，可能引發(fā)內(nèi)源性感染而導(dǎo)致陰道菌群失調(diào)，此時(shí)微生態(tài)環(huán)境內(nèi)本應(yīng)處于優(yōu)勢(shì)地位的乳酸桿菌受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致生殖道炎癥和HR-HPV持續(xù)感染發(fā)生，并進(jìn)而引發(fā)宮頸病變[7]。

本研究結(jié)果顯示，外陰陰道假絲酵母菌病、唾液酸甘酶陽(yáng)性、H2O2陽(yáng)性、pH值陽(yáng)性均是導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。分析其原因?yàn)?，?xì)菌性陰道炎是女性生殖道主要感染類型，主要因陰道內(nèi)菌群失調(diào)導(dǎo)致負(fù)責(zé)合成H2O2的乳桿菌數(shù)量大幅降低，加德納菌和厭氧菌大量繁殖，從而引發(fā)的一種混合性內(nèi)源性感染；唾液酸甘酶則是加德納菌等致病菌群的有效標(biāo)志物，其表達(dá)量大，活性強(qiáng)，能有效反映致病菌侵襲和繁殖程度，亦是臨床診斷細(xì)菌性陰道炎的重要指標(biāo)。乳酸桿菌減少，加德納菌和厭氧菌異常繁殖，引起陰道局部微生態(tài)失衡，促使生殖道炎癥性疾病發(fā)生，增加了HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)[8]。外陰陰道假絲酵母菌病是一種由致病菌假絲酵母菌引起的外陰疾病，當(dāng)機(jī)體或局部免疫力下降時(shí)，假絲酵母菌會(huì)加速繁殖并變形為菌絲相，引起陰道分泌物增多、外陰瘙癢等；同時(shí)高速繁殖的假絲酵母菌能夠合成大量侵襲性酶類，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而增加陰道上皮組織的通透性，破壞正常的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)HR-HPV的易感性，同時(shí)降低清除率[9]。乳桿菌對(duì)于維持陰道正常菌群具有重要意義，其通過自身細(xì)胞成分的抗菌作用、釋放抗菌物質(zhì)、刺激宿主局部免疫反應(yīng)來維持陰道微生態(tài)的平衡，乳桿菌產(chǎn)生的H2O2促使具有過氧化物酶活性的蛋白抑制劑與過氧化物結(jié)合，或是直接通過激發(fā)過氧化物作用而抑制另一種細(xì)菌的生長(zhǎng)來維持陰道的酸性環(huán)境，若乳桿菌減少或活性降低，將導(dǎo)致陰道pH值異常升高，增加生殖道感染的概率[10]。

因此建議避免濫用抗生素和不合理陰道沖洗，合理應(yīng)用乳桿菌活菌陰道制劑修復(fù)陰道微生態(tài)，積極和規(guī)范治療細(xì)菌性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病，有助于降低HR-HPV持續(xù)感染，減少宮頸癌前病變和宮頸癌的發(fā)生。

綜上，HR-HPV持續(xù)感染與陰道炎疾病和陰道微生態(tài)存在顯著相關(guān)性，臨床中應(yīng)注意指導(dǎo)女性正確進(jìn)行會(huì)陰清潔，注意控制微生態(tài)動(dòng)態(tài)平衡，從根源上預(yù)防女性生殖道疾病，從而維持女性生殖健康。