有氧運動對原發(fā)性失眠病人睡眠質(zhì)量、睡眠結(jié)構(gòu)及炎癥因子的影響

趙春玲，歐陽松云，陳蘭蘭，蘇 皎，李安玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 450052

原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）是指睡眠的發(fā)生與維持出現(xiàn)障礙，患病率為2%～5%[1]，臨床表現(xiàn)為夜間入睡困難、睡后易醒、醒后難以入睡、伴有日間萎靡疲憊、認(rèn)知功能障礙、注意力分散、記憶力減退，甚或引發(fā)焦慮、抑郁、狂躁等心理疾病，病人身心痛苦，生活質(zhì)量下降。目前西醫(yī)多采取鎮(zhèn)靜催眠類藥物對癥處理，非但難以治愈失眠，長期用藥還存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、認(rèn)知損害、藥物依賴、藥物濫用、驟然停藥失眠加重等不良反應(yīng)。因此，尋找安全、有效的干預(yù)方案已成為睡眠醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點。研究證實，有氧運動可促進(jìn)睡眠[2-3]，但其作用機制的報道卻較少。本研究擬在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行有氧運動干預(yù)，觀察其對原發(fā)性失眠病人睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)的影響，探討可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 招募2019 年1 月—2020 年8 月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸睡眠科門診收治的原發(fā)性失眠病人100 例，符合《中國成人失眠診斷與治療指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～60 歲；②3 個月內(nèi)無規(guī)律性運動；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）≥8 分；④同意接受運動訓(xùn)練，填寫知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓、冠心病、肺心病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘；②殘疾、急性外傷、重癥肌無力等運動系統(tǒng)功能障礙；③與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、精神疾病、認(rèn)知障礙、抑郁癥、有酒精或藥物依賴史；④近2 周內(nèi)服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①運動不耐受，被試中如有不適或出現(xiàn)急性合并癥需要中止干預(yù)；②依從性差，違背原干預(yù)方案；③失訪，中途自愿退出。采用隨機數(shù)字表法將病人分為研究組和對照組各50 例。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 對照組給予唑吡坦治療，第1 天、第2 天劑量5 mg/d，第3 天10 mg/d，睡前30 min 口服。研究組給予唑吡坦＋有氧運動干預(yù)，唑吡坦用法同對照組，有氧運動處方：①熱身活動5～10 min，指導(dǎo)病人原地關(guān)節(jié)、韌帶、肌肉拉伸活動，包括站姿下肢抬舉、蹲起，上肢彎舉伸展等；②有氧運動30 min，運動形式為慢跑或健步走，病人佩戴心率監(jiān)測器，控制心率在靶心率[靶心率＝（220—年齡）×（60%～80%）]范圍，以保證運動強度控制及安全性；③放松運動5～10 min，步行放松身心至正常狀態(tài)，每天1 次。運動前告知病人實施運動的意義、方法、步驟及注意事項等，鼓勵病人主動參與，若運動中病人出現(xiàn)頭暈、心悸、氣促等不適，即刻停止。兩組均干預(yù)8 周。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①臨床療效：PSQI 由19 個自評條目和5 個他評條目構(gòu)成，共包括主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、夜間睡眠障礙、催眠藥物應(yīng)用和日間功能障礙7 個因子，每個因子按0～3 分計分，各因子得分之和為PSQI 總分，總分值0～21 分，得分越高，睡眠質(zhì)量越差。該量表具有較高的信度和效度，Cronbach's α 系數(shù)為0.845，重測信度系數(shù)為0.994[5]，適用于評價我國人群最近1 個月的睡眠情況。本研究臨床療效分級采用尼莫地平法算得的睡眠質(zhì)量改善指數(shù)（sleep quality improvement index，SQII）進(jìn)行評定，SQII＝（干預(yù)前PSQI 總分—干預(yù)后PSQI 總分）/干預(yù)前PSQI 總分×100%。SQII≥75% 為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無效。②多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysomnography，PSG）：受試者處于遮光、安靜、舒適屏蔽的單人臥室內(nèi)，22：00 至次日。06：00 進(jìn)行監(jiān)測，連續(xù)2 夜，第1 夜讓受試者適應(yīng)環(huán)境以免除首夜效應(yīng)，第2 夜測試的數(shù)據(jù)用于分析，測評參數(shù)包括總睡眠時間（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、睡眠潛伏期（sleep onset latency，SOL）、覺醒次數(shù)（awakening times，AT）、入睡后覺醒時間（wake after sleep onset，WASO）、非快動眼睡眠期（non-rapid eye movement sleep，NREM）（又分為NREMⅠ～Ⅳ期）、快動眼睡眠期（rapid eye movement sleep，REM）。③炎癥因子：晨起空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及白細(xì)胞介素-6（IL-6），按試劑盒說明書操作。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，近似正態(tài)分布定量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，非正態(tài)分布定量資料采用Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗，定性資料采用Pearsonχ2檢驗，臨床療效分級采用有序回歸（ordinal regression）分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 依據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，研究組脫失7 例（運動依從性差3 例，失訪2 例，自愿退出1 例，運動不耐受1 例），對照組脫失5 例（失訪3 例，自愿退出2 例）。兩組最終入組病人基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組SQII 及臨床療效比較 研究組和對照組SQII 分別是（57.91±9.51）%和（48.24±7.69）%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝5.927，P＜0.001）。臨床療效分級的平行性檢驗，χ2＝0.704，P＝0.703，資料滿足平行性，適合做有序回歸分析。研究組傾向于痊愈1 個等級的可能性是對照組的2.257 倍(e0.814)，95%CI[1.015，5.013]，P＝0.046。見表2、表3。

表2 兩組臨床療效單位：例（%）

表3 臨床療效分級有序回歸的參數(shù)估計

2.3 兩組PSG 比較（見表4）

表 4 干預(yù)前與干預(yù)8 周時兩組PSG 結(jié)果比較

2.4 兩組血清炎癥因子比較（見表5）

表5 兩組血清炎癥因子比較單位：pg/mL

3 討論

睡眠是調(diào)節(jié)和維持機體健康的重要生理過程，正常成年人睡眠是由NREM 睡眠與REM 睡眠兩個時相構(gòu)成，其中NREMⅠ期為入睡期，處于瞌睡或朦朧狀態(tài)，Ⅱ期為淺睡眠期，Ⅲ期為熟睡期，Ⅳ期為深睡期，Ⅲ、Ⅳ期合稱慢波睡眠（slow wave sleep，SWS），表明機體正處于沉睡狀態(tài)，在經(jīng)歷60～90 min 的NREM 睡眠后，進(jìn)入REM 睡眠，一夜中大約有4 個或5 個睡眠循環(huán)周期。在SWS 狀態(tài)下，大腦皮層細(xì)胞充分休息，對消除疲勞、精力恢復(fù)、促進(jìn)代謝、增強免疫等有積極作用[6]。睡眠進(jìn)程、睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠維持等決定了病人的睡眠質(zhì)量，原發(fā)性失眠病人的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，主要表現(xiàn)為SOL 延長，頻繁覺醒，NREM Ⅰ期占比多，NREMⅢ、Ⅳ期及REM 期占比少[7]。

1989 年美國匹茲堡醫(yī)學(xué)中心編制的PSQI 主要是對病人的主觀睡眠質(zhì)量測評，臨床療效對比顯示，研究組傾向于痊愈1 個等級的可能性是對照組的2.257 倍，SQII 分別是（57.91±9.51）%和（48.24±7.69）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行有氧運動干預(yù)能夠進(jìn)一步改善睡眠質(zhì)量，病人主觀睡眠體驗良好，有氧運動改善其他睡眠障礙合并癥病人的有效性在相關(guān)研究中也得到了佐證[8-10]。PSG 是睡眠醫(yī)學(xué)研究中不可或缺的監(jiān)測手段，被認(rèn)為是客觀評價睡眠質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。本研究結(jié)果組內(nèi)比較顯示：干預(yù)后研究組TST、SE、NREM Ⅲ期和Ⅳ期和REM 期高于基線水平，SOL、AT、WASO 和NREMⅠ期低于基線水平，提示有氧運動聯(lián)合藥物的干預(yù)方式可改善病人的睡眠結(jié)構(gòu)，重建睡眠—覺醒節(jié)律；對照組TST 與SE 高于基線水平，SOL、AT、WASO 低于基線水平，提示單純藥物治療對病人睡眠結(jié)構(gòu)的改善也有一定作用，但其NREM Ⅲ、Ⅳ期卻呈現(xiàn)降低現(xiàn)象，這與研究組的NREM Ⅲ、Ⅳ期增高現(xiàn)象形成鮮明對比。分析原因可能是長期單純依賴藥物催眠改變了病人的睡眠結(jié)構(gòu)，雖然總睡眠時間延長，但睡得不夠深、不夠沉[12]。組間比較顯示，干預(yù)后研究組SOL 明顯低于對照組，說明有氧運動加快了病人的睡眠進(jìn)程，AT 和WASO 低于對照組，TST 和SE 高于對照組，提示有氧運動聯(lián)合藥物干預(yù)病人的睡眠維持時間更長，進(jìn)而睡眠效率提高。NREM Ⅲ、Ⅳ期明顯高于對照組，表明聯(lián)合干預(yù)改變了病人的睡眠結(jié)構(gòu)，使睡眠變得更深更沉。

運動、炎癥因子、睡眠三者密切相關(guān)，有氧運動可改善許多促炎性因子，而炎癥因子不僅參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，還是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)聯(lián)絡(luò)的樞紐因子，參與睡眠—覺醒節(jié)律調(diào)控。短期的睡眠缺失由于機體啟動應(yīng)激反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)激活，誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)，炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等適量增高，并特異性地作用于NREM 睡眠，增加SWS[13]。長期睡眠缺失可使血液炎癥標(biāo)志物TNF-α、IL-1β 及IL-6 水平顯著增加[14-15]，過高的炎癥因子非但不會促進(jìn)睡眠，反而會誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)而加重失眠[16]。因此，改變機體炎癥因子水平對睡眠有重要調(diào)控作用[17]。研究結(jié)果顯示，研究組干預(yù)后TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平低于對照組，由此推測，有氧運動促進(jìn)睡眠的機制可能是通過對睡眠丟失后炎性因子的不平衡進(jìn)行調(diào)整，從而起到改變睡眠結(jié)構(gòu)、重建穩(wěn)定的睡眠—覺醒節(jié)律的作用。

4 小結(jié)

聯(lián)合有氧運動治療原發(fā)性失眠可以強化藥物治療的效果，其可能機制與運動調(diào)節(jié)機體的免疫功能，改善血漿TNF-α、IL-1β 和IL-6 等炎癥因子水平有關(guān)，這為運動調(diào)控睡眠—覺醒的機制研究提供了新的思路。有氧運動實施簡單、病人可自己獨立完成。但本研究尚存在以下不足：①入選樣本數(shù)較少，結(jié)論的證據(jù)力不強；②僅對基線期和干預(yù)8 周時病人的睡眠質(zhì)量和睡眠電生理進(jìn)行了評估，未對干預(yù)結(jié)束后進(jìn)行動態(tài)隨訪，療效的維持情況以及有氧運動是否具有累加效應(yīng)尚不得而知。未來研究應(yīng)擴大樣本量，動態(tài)追蹤隨訪，多維度、全面地評估臨床療效和作用機制，優(yōu)化原發(fā)性失眠病人的干預(yù)方案。