五音調(diào)神法在腦卒中后抑郁繼發(fā)性失眠病人中的應(yīng)用

王 健，莊 賀，朱雯燕，劉 麗，李建飛，李 麗

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，山東 250013；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)院

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指有明確的臨床腦卒中史后誘發(fā)的，以情緒低落、興趣喪失為主要表現(xiàn)的一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，是腦卒中后發(fā)病率最高的情感障礙類并發(fā)癥之一，累計發(fā)病率約為35%[1-2]。而失眠是PSD 病人最早出現(xiàn)、最常發(fā)生的軀體癥狀，梗死型PSD 病人失眠發(fā)生率約為87%[3]，主要表現(xiàn)為入睡困難、眠淺、易驚醒和早醒等。PSD 繼發(fā)性失眠不僅影響病人的康復(fù)和生活質(zhì)量，還增加病人2 次腦卒中的風(fēng)險[4-6]。目前PSD 繼發(fā)性失眠發(fā)病機制并不明確，可能與特定神經(jīng)傳導(dǎo)通路上5-羥色胺（5-HT）功能降低或含量不足有關(guān)，臨床大多采取藥物、心理療法、針灸、物理療法等對病人進(jìn)行治療，但存在療效個體差異較大和依從性低等問題[7-8]。既往研究表明，五行音樂療法可以調(diào)節(jié)病人心境，緩解緊張情緒[9]，而針刺百會、印堂、神庭能調(diào)節(jié)下丘腦、前額葉和海馬區(qū)內(nèi)5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)濃度，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁和改善睡眠的作用[10-11]。本研究采用五音調(diào)神法（即角調(diào)式音樂配合針刺百會、印堂和神庭）治療PSD 繼發(fā)性失眠病人，觀察其療效，并通過血清5-HT 含量變化探究其發(fā)揮作用的可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年6 月—2020 年11 月山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)院就診及住院的PSD 繼發(fā)性失眠病人。本研究已經(jīng)倫理審批（倫理審批號：2019SDZYDEY-001）和完成中國臨床試驗注冊（注冊號：ChiCTR-1900023741）。所有受試者均簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[12]中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版[13]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為腦梗死；②符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且抑郁嚴(yán)重程度為輕中度，即漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分＞7分且≤24 分；③存在失眠癥狀，即匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分＞7 分，且失眠繼發(fā)于PSD 或作為PSD 軀體癥狀出現(xiàn)；④生命體征平穩(wěn)；⑤意識清楚并具備基本的溝通能力，能夠配合各項評估與治療；⑥無可能影響本研究的藥物服用史（抗抑郁藥、安眠藥等），PSQI 催眠藥物單項評分為0 分；⑦知悉試驗內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并其他嚴(yán)重精神疾??；③合并其他惡性腫瘤或重大臟器疾?。虎苌w征不穩(wěn)定；⑤具有嚴(yán)重認(rèn)知障礙等影響評估與治療過程或失語、失聰?shù)扔绊懕磉_(dá)與溝通的疾病；⑥近1 個月內(nèi)有抗抑郁藥物服用史或曾服用影響本研究的藥物。脫落標(biāo)準(zhǔn)和中止標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、不能耐受針刺或音樂而無法繼續(xù)治療者；②突然病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；③依從性差、無法完成全過程治療與評估者。結(jié)合課題組前期試驗結(jié)果，取雙側(cè)檢驗α＝0.05，β＝0.10，以PSQI 量表評分差值作為評價指標(biāo)，參照《循證中醫(yī)藥臨床研究方法》中樣本含量估算公式：n＝2[（uα＋uβ）2σ2]/δ2，考慮10%的脫落率，計算出樣本量為63 例。將病人隨機分為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）組31 例和五音調(diào)神組32 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[12]內(nèi)容采取統(tǒng)一的腦卒中臨床常規(guī)療法，包含基礎(chǔ)藥物治療（不采用可能會對PSD 繼發(fā)性失眠起效的藥物）和康復(fù)治療，以維持和改善功能、促進(jìn)病人最大限度生活自理，提高病人生活質(zhì)量。

1.2.2 干預(yù)方法 rTMS 組病人在臨床常規(guī)療法基礎(chǔ)上進(jìn)行rTMS 治療。利用CCY-IA 型rTMS 治療儀（武漢依瑞德公司），根據(jù)專家共識和病人實際情況制定治療處方[14]，線圈正面放在左額葉前部背外側(cè)部位，初始強度為80%運動閾值，最高強度不超過110%運動閾值，頻率10 Hz，刺激3 s，間歇17 s，共20 min，每天1 次，每周5 次，共6 周。五音調(diào)神組在臨床常規(guī)療法基礎(chǔ)上先行頭面部放松手法治療10 min，再采取角調(diào)式音樂療法聯(lián)合針刺督脈要穴治療。取穴：印堂、神庭、百會。針刺治療：病人仰臥于治療床上，常規(guī)消毒皮膚后選用規(guī)格為0.30 mm×20 mm 的一次性針灸針針刺。印堂穴采用提捏進(jìn)針法，向下平刺1 寸；神庭穴沿皮平刺0.8～1.0 寸；百會穴向后平刺0.8～1.0 寸；行小幅度提插捻轉(zhuǎn)，得氣后留針30 min。出針后可用無菌棉簽按壓1～2 min，防止出血，預(yù)防感染。五行音樂治療：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)選取角調(diào)樂曲[15]及《中國傳統(tǒng)五行音樂（正調(diào)式）》（ISBN:9787880325317）形成角調(diào)樂曲庫，病人試聽后選取符合其喜好的4～6 首曲目在針刺治療時循環(huán)播放。針刺得氣后調(diào)暗燈光，打開音樂，音量40～60 dB（以病人舒適為度）[16]，拔針后關(guān)閉音樂。治療頻率同rTMS 組。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①睡眠質(zhì)量評分：采用PSQI 評價病人治療前和治療后睡眠情況。PSQI 包含7 個指標(biāo)評估睡眠質(zhì)量，共計21 分，睡眠質(zhì)量與得分呈負(fù)相關(guān)[17]。②抑郁評分：沈顯山等[18]使用分布法證實HAMD-17 組內(nèi)及組間重測信度優(yōu)良，因此采用HAMD-17 評估病人治療前和治療后的抑郁情況，總分8～17 分為輕度抑郁，18～24 分為中度抑郁，＞24 分為重度抑郁。③血清5-HT 含量：既往研究表明，5-HT與PSD 的發(fā)生關(guān)系密切，更是參與睡眠-覺醒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，且血漿與中樞5-HT 水平存在相關(guān)性[19-22]，故選取血清5-HT 含量變化作為衡量PSD 繼發(fā)性失眠的指標(biāo)。抽取病人晨起空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測（試劑盒購自上海滬鼎生物科技有限公司），實驗檢測嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗正態(tài)性后，采用配對t檢驗進(jìn)行組內(nèi)治療前后PSQI、HAMD-17 評分比較，采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行組間PSQI、HAMD-17 評分比較，利用秩和檢驗進(jìn)行PSQI 單項評分進(jìn)行組內(nèi)治療前后和組間比較。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。rTMS 組1 例病人因依從性差而脫落，五音調(diào)神組2 例病人因個人原因中斷治療而脫落。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組治療前后HAMD 總分評分比較（見表2）2.3 兩組治療前后血清5-HT 含量比較（見表3）

表2 兩組治療前后HAMD 評分比較（±s）單位：分

表2 兩組治療前后HAMD 評分比較（±s）單位：分

①與同組治療前比較，P＜0.05。

例數(shù)30 30組別rTMS 組五音調(diào)神組t 值P治療前15.67±3.19 15.77±3.55—0.115 0.909治療后10.77±2.67①8.43±2.16①3.718＜0.001

表3 兩組治療前后血清5-HT含量比較（±s）單位：ng/mL

表3 兩組治療前后血清5-HT含量比較（±s）單位：ng/mL

組別rTMS 組五音調(diào)神組t 值P例數(shù)30 30治療前89.37±9.25 92.18±10.26—1.114 0.270治療后109.36±13.28 121.39±14.28—3.382 0.001 t 值—17.086—21.892 P＜0.001＜0.001

2.4 兩組治療前后PSQI 評分比較（見表4）

表4 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s）單位：分

表4 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s）單位：分

① 與同組治療前比較，P＜0.05。注：所有病人均未使用催眠藥物；

時間治療前例數(shù)30 30治療后組別rTMS 組五音調(diào)神組t 值P rTMS 組五音調(diào)神組t 值P 30 30睡眠質(zhì)量2.50±0.51 2.37±0.49 1.033 0.301 2.03±0.41①1.47±0.57①3.904＜0.001入睡時間2.10±0.55 2.07±0.45 0.293 0.770 1.60±0.50①0.80±0.41①5.202＜0.001睡眠時間2.37±0.49 2.23±0.57 0.860 0.390 1.13±0.35①0.43±0.57①4.801＜0.001睡眠效率1.73±0.52 1.80±0.55—0.507 0.645 1.53±0.51①1.03±0.32①3.967＜0.001睡眠障礙0.93±0.37 0.97±0.41—0.322 0.748 0.63±0.50①0.73±0.45①—0.826 0.409日間功能障礙0.80±0.55 0.80±0.55 0.000 1.000 0.60±0.50①0.47±0.51①1.026 0.305總分10.43±1.63 10.23±1.59 0.480 0.633 7.53±1.36①4.93±1.57①6.850＜0.001

3 討論

PSD 繼發(fā)性失眠的發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSD 繼發(fā)性失眠的發(fā)病與神經(jīng)生化物質(zhì)的改變有關(guān)，腦梗死能阻斷5-HT 神經(jīng)通路，抑制5-HT 合成，使神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，產(chǎn)生抑郁、焦慮等心境障礙和睡眠-覺醒障礙，表現(xiàn)為難以入睡、難以進(jìn)入深度睡眠、異常覺醒等[23]。中醫(yī)學(xué)沒有與其對應(yīng)的確切病名，認(rèn)為PSD 繼發(fā)性失眠屬于“不寐”的范疇，但與“卒中”和“郁證”關(guān)系密切，病位在腦，與肝、心關(guān)系最為密切[3，24-27]，基本病機是氣機不暢、肝失疏泄、氣血失和。PSD 病人痰瘀內(nèi)阻，肝氣不暢，氣病及血，肝血瘀阻，血不歸肝，魂不歸藏，甚則氣機逆亂，血隨氣逆，循經(jīng)上擾而惹及神致魂居不安，發(fā)為不寐；故PSD 繼發(fā)性失眠的治療應(yīng)疏肝理氣、解郁安神，肝氣疏泄有常才能保障全身氣血津液正常運行，使心有所養(yǎng)，神魂有所居。

五音調(diào)神法融和“督脈入腦”及“肝藏血攝魂”理論，以治神調(diào)形為則，醒神解郁為法，針刺督脈要穴和角調(diào)式音樂共同調(diào)控5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)，共奏疏肝、解郁、安神之效。督脈“起于下級之俞……入屬于腦”，主一身之陽氣，可通過督脈氣血運行調(diào)理各臟腑功能，對腦病及精神情志類疾病的治療有積極作用。百會穴是手足三陽經(jīng)與督脈的交匯處，又名三陽五會，即陽氣與五臟六腑的氣血匯聚之處，具有開竅醒腦的作用；印堂穴匯集了人的陽氣、血氣和陰氣，是足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)和任脈的匯聚處，最常與神庭配伍治療頭部疾患[28]；而神庭穴是督脈、足陽明胃經(jīng)和足太陽膀胱經(jīng)的交會穴，有安神之功；故針刺百會穴、印堂穴、神庭穴能通達(dá)脈絡(luò)、宣陽開郁，具有通督益腦、調(diào)節(jié)臟腑、陰陽平衡之功效。五行音樂是角、徵、宮、商、羽5 種帶有不同感情屬性的音階配伍融合的調(diào)式樂曲，與歸屬五行的肝、心、脾、肺、腎相對應(yīng)，具有“動蕩血脈”“通流精神”的作用。肝屬木，喜條達(dá)惡抑郁，為藏血之臟，肝所藏之血為魂之所居，魂隨神往，神魂安寧方能寐。角音屬木，入肝，為春音，角調(diào)式音樂旋律舒展蓬勃、生意盎然，既能促進(jìn)體內(nèi)氣機生發(fā)，疏肝解郁，又能安魂助眠。故根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“五臟相音”原理選取與肝相對應(yīng)的角調(diào)音樂改善肝調(diào)暢氣機和藏血攝魂功能。

5-HT 是一種不可或缺的睡眠神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，參與慢波睡眠的維持，通過縮短入眠期和淺睡期、增加深度睡眠、抑制覺醒等方式調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。既往研究表明，針刺印堂、百會、神庭能刺激中縫核中5-HT 能神經(jīng)元產(chǎn)生5-HT，也能通過升高外周系統(tǒng)游離色氨酸水平增加血液中5-HT 含量，激發(fā)血腦色氨酸轉(zhuǎn)運，促進(jìn)中樞5-HT 合成，以調(diào)節(jié)睡眠-覺醒機制[29-30]。而音樂聲波的共振效應(yīng)可以增強針刺效果，通過神經(jīng)聯(lián)系調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦中5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化以改善睡眠質(zhì)量和抑郁癥狀[31-34]。5-HT 的合成是以能透過血腦屏障的色氨酸為前體，人體內(nèi)1%～2%由5-HT 能神經(jīng)元合成儲存于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，8%～9% 的5-HT 由胃腸道產(chǎn)生并貯存于血小板中[35-36]。血小板5-HT 濃度與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT 濃度存在相關(guān)性，血小板或血清5-HT 水平可以作為反映PSD 病人失眠程度的指標(biāo)[19-22]，所以本研究基于治療前后病人血清5-HT 水平變化探討五音調(diào)神法發(fā)揮作用的可能機制。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種治療方法均可有效改善PSD 繼發(fā)性失眠病人睡眠質(zhì)量，緩解失眠癥狀，但五音調(diào)神法在縮短入睡時間、延長睡眠時間、減少覺醒次數(shù)、提高睡眠質(zhì)量和效率方面療效更優(yōu)，與5-HT 作為睡眠神經(jīng)調(diào)節(jié)因子所發(fā)揮的縮短入眠期、增加深度睡眠和抑制覺醒作用一致，結(jié)合五音調(diào)神法治療后血清5-HT 水平升高更明顯，提示五音調(diào)神法改善PSD 繼發(fā)性失眠可能通過音樂共振效應(yīng)加強針刺作用、提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT 能神經(jīng)元興奮性、激發(fā)色氨酸血腦轉(zhuǎn)運等方式調(diào)控5-HT 含量變化，發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的作用，但改變5-HT 含量的具體生物學(xué)機制仍需進(jìn)一步實驗證明。rTMS 作為專家一級推薦PSD和睡眠障礙治療方法，對腦卒中、抑郁癥和睡眠障礙等疾病的顯著療效和優(yōu)勢已被大量研究證實。本研究在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行rTMS 和五音調(diào)神法的隨機對照試驗，研究結(jié)果表明兩種療法在PSD 繼發(fā)性失眠的治療上各有優(yōu)勢，為臨床個體化治療PSD 繼發(fā)性失眠提供了新的思路與選擇。

綜上所述，五音調(diào)神法可有效改善PSD 病人繼發(fā)性失眠癥狀和抑郁癥狀，顯著提高血清5-HT 水平，療效確切。但本研究僅納入輕中度PSD 病人，重度PSD病人應(yīng)轉(zhuǎn)診至精神科或采用藥物療法，不在本研究討論范圍之內(nèi)。除此之外，由于本研究所在單位床位周轉(zhuǎn)率與轉(zhuǎn)診率高，且電話隨訪的應(yīng)答率和可信度較低，所以并未對受試者進(jìn)行隨訪，無法評估長期療效。今后還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、長時間臨床試驗，以驗證結(jié)果的重復(fù)性，評估遠(yuǎn)期療效，并配合動物實驗明確音樂聯(lián)合針刺影響5-HT 水平的具體生物學(xué)機制。