兩種抗菌銀敷料在傷口細菌生物膜感染中的應(yīng)用效果與成本效益分析

耿 翡，曹松梅，柏素萍，封 蔓，賈瑩瑩，秦 潔

1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 212000；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院

臨床上慢性傷口多指超過1 個月未愈合的傷口[1]，其發(fā)病率在發(fā)達國家為1%～2%[2]。此類傷口不僅造成病人疼痛、生活質(zhì)量下降，同時也會帶來巨大的醫(yī)療負擔(dān)，僅在美國每年因慢性傷口產(chǎn)生的醫(yī)療費用就超過250 億美元[3]。傷口細菌生物膜（wound bacterial biofilm， WBBF）是細菌為耐受抗菌劑和宿主的免疫機制而產(chǎn)生細胞外基質(zhì)[4-5]。近年研究證實，70%～90%的難以愈合的慢性傷口存在細菌生物膜感染[6-7]。目前，國內(nèi)外關(guān)于傷口細菌生物膜研究仍主要集中在體外實驗[8-10]，臨床試驗較少[11-12]，對臨床指導(dǎo)較為局限。致力于傷口細菌生物膜研究的Bowler[13]研究表明，單一使用抗菌劑對抗難愈性傷口生物膜效果有限，抗菌劑需要聯(lián)合其他藥劑，以達到分解生物膜的目的。羥甲基纖維素鈉銀敷料中添加金屬螯合劑和表面活性劑，已被多項體外研究證實比其他標(biāo)準(zhǔn)銀敷料在殺滅生物膜細菌方面更有效[8，14-15]。近年來，我國逐漸開始使用羥甲基纖維素鈉銀敷料，但其在臨床應(yīng)用中抗細菌生物膜效果尚不清楚。同時本研究團隊在工作中發(fā)現(xiàn)因羥甲基纖維素鈉銀敷料單價較貴，病人在其選擇上存在一定顧慮。為此，本研究旨在比較兩種抗菌銀敷料對傷口細菌生物膜的治療效果，并對其進行成本效益分析，為臨床傷口護理提供選擇敷料的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，選取2019 年8 月—2020 年10 月在某三級甲等醫(yī)院傷口門診就診的70 例慢性傷口病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①各種原因所致的不能正常愈合的傷口，持續(xù)時間1 個月以上；②符合傷口細菌生物膜的6 條臨床識別標(biāo)準(zhǔn)[16]，即抗生素、抗菌劑治療失效，反復(fù)感染或惡化，傷口延遲愈合，大量滲液，輕度慢性炎癥及紅腫，脆弱的肉芽組織；③年齡≥18 歲；④知情并同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癌性或急性出血傷口；②全身感染或其他感染需全身抗生素治療者；③銀敷料過敏者；④正在服用激素或有自身免疫疾病者；⑤伴有嚴(yán)重的心肺疾病、重度營養(yǎng)不良者及精神疾病者。

由非本組研究人員使用SPSS 25.0 軟件產(chǎn)生隨機序號和組別，將每個序號對應(yīng)的組別裝入密閉、不透光的信封，按照研究對象入組的順序發(fā)放信封，并根據(jù)信封內(nèi)序號分為對照組與試驗組各35 例。對照組：男21 例，女14 例；年齡（50.51±14.33）歲。試驗組：男19 例，女16 例；年齡（52.43±12.94）歲。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組傷口面積、持續(xù)時間和傷口類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組傷口面積、持續(xù)時間和傷口類型比較

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 按照無菌原則和濕性愈合理論，對傷口按以下步驟進行處理[17]。①清洗傷口：先使用無菌注射用水清洗傷口床，再用0.5%碘伏消毒傷口周圍5～6 cm 的皮膚；②評估、測量并記錄傷口；③清創(chuàng)：2017 年美國相關(guān)專家共識[18]強調(diào)機械清創(chuàng)是去除生物膜的先決條件，因此，每個傷口都在機械清創(chuàng)基礎(chǔ)上，再根據(jù)傷口床的組織類型和壞死組織的黏連程度，選擇銳器清創(chuàng)或自溶清創(chuàng)；④選擇敷料：敷料大小需超過傷口邊緣1 cm；⑤包扎傷口：根據(jù)敷料滲出量情況決定換藥時間，正常以外層敷料被滲出液滲透大于1/2時為標(biāo)準(zhǔn)。病人每次換藥時按照上述方法進行再評估、處理傷口，干預(yù)時間為28 d。干預(yù)結(jié)束后兩組均繼續(xù)按照濕性愈合理論治療至愈合。對所有病人進行全身評估，包括病史、影響傷口愈合的危險因素。并對所有納入研究對象進行傷口愈合相關(guān)知識教育，協(xié)助病人積極控制原發(fā)病，并根據(jù)病人的傷口類型、消化與排泄功能、自理能力和活動能力等情況制訂個體化活動計劃和營養(yǎng)食譜。

1.2.1.1 試驗組 按上述方法處理傷口，在第4 步選擇敷料時，使用歐洲傷口管理協(xié)會推薦的羥甲基纖維素鈉銀抗生物膜敷料[16，19]。

1.2.1.2 對照組 干預(yù)時間、干預(yù)措施均與試驗組相同，僅第4 步選擇敷料種類不同，使用中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會燒創(chuàng)傷分會專家共識推薦的銀離子藻酸鹽敷料[20]。國內(nèi)外研究[21-22]證實，此敷料能降低創(chuàng)面細菌負荷和促進慢性創(chuàng)面的愈合。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①傷口面積縮小率：于治療前、治療7 d、治療14 d、治療28 d 時采用臨床通用的傷口測量尺測量傷口的長度（病人的縱軸方向）和寬度（與其垂直經(jīng)線）。傷口面積縮小率（%）＝（治療前面積—當(dāng)前面積）/治療前面積×100%。②壓瘡愈合計分（PUSH 評分）：于治療前、治療7 d、治療14 d、治療28 d時采用PUSH 量表評估傷口狀態(tài)，量表包括傷口面積、滲液量和組織類型3 個維度，總分為0～17 分，0 分表示傷口愈合，17 分表示傷口惡化[23]?？偡窒陆当砻鱾谟行в?，總分增加表明傷口惡化，總分不變則表明傷口停滯愈合。③傷口細菌生物膜臨床識別指標(biāo)發(fā)生例數(shù)：于治療28 d 時統(tǒng)計每條傷口細菌生物膜臨床識別指標(biāo)的發(fā)生例數(shù)。在沒有床邊診斷技術(shù)的情況下，傷口的疑似生物膜依賴于主觀臨床觀察[19]，根據(jù)專家共識推薦的6 條臨床標(biāo)準(zhǔn)，本研究借鑒Metcalf 等[11]研究中每條傷口細菌生物膜指標(biāo)發(fā)生例數(shù)為觀察指標(biāo)。④每組換藥次數(shù)：記錄干預(yù)期間每個研究對象換藥次數(shù)，平均每組換藥次數(shù)＝本組換藥總次數(shù)/該組總例數(shù)。⑤成本效益比（cost-effectiveness ration，CER）和增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ration，ICER）：在干預(yù)28 d 時，比較兩種傷口治療的成本效益比和增量成本效益比，CER＝傷口治療成本/平均愈合面積，代表治療1 cm2傷口所花費的成本。ICER＝（對照組成本—試驗組成本）/（對照組平均愈合面積—試驗組平均愈合面積），代表對照組與試驗組相比每多愈合1 cm2傷口需多花費的成本。成本即為傷口治療相關(guān)費用，包括治療期間交通費、掛號費、傷口治療費用。

1.2.3 質(zhì)量控制 由國際傷口造口治療師對所有參與人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，包括干預(yù)措施實施、識別傷口細菌生物膜臨床標(biāo)準(zhǔn)等，以確保干預(yù)在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下施行。由專人根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)判定是否納入病人，結(jié)局指標(biāo)采取單盲評價，即在實施干預(yù)的護士揭除病人敷料后，所有結(jié)局指標(biāo)均由1 名未參加干預(yù)的國際造口治療師進行測量并記錄。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用意向分析（intention to treat，ITT）原則中全數(shù)據(jù)分析（full analysis，F(xiàn)AS）和符合方案分析集（per-protocol set，PPS）方法對所有指標(biāo)進行數(shù)據(jù)處理，退出者的主要研究指標(biāo)采用插補缺失值方法處理，其他指標(biāo)以最后1 次觀察到的數(shù)據(jù)為最終結(jié)果。使用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，定性資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，不同時間比較采用重復(fù)測量方差分析；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)[M（P25,P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗的Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究完成情況 對照組2 例和試驗組1 例因交通不便，分別干預(yù)9 d、15 d、13 d 時轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，其他病人均完成試驗。按照ITT 原則，所有數(shù)據(jù)（包括脫落數(shù)據(jù)）均納入分析。

2.2 兩組傷口面積縮小率比較（見表2）

表2 兩組傷口面積縮小率比較單位：%

2.3 兩組傷口PUSH 評分比較（見表3）

表3 兩組傷口PUSH 評分比較（±s） 單位：分

表3 兩組傷口PUSH 評分比較（±s） 單位：分

注：F 時間＝13.618，P＜0.001；F 組別＝6.663，P＝0.004；F 交互＝18.231，P＝0.033。

組別試驗組對照組t 值P例數(shù)35 35治療前11.76±2.62 11.91±2.36—0.236 0.814治療7 d 10.79±2.78 11.33±2.74—0.838 0.405治療14 d 9.47±2.98 10.88±2.76—2.007 0.049治療28 d 8.03±3.45 9.79±2.47—2.392 0.020

2.4 兩組治療28 d 傷口細菌生物膜臨床識別指標(biāo)發(fā)生情況比較（見表4）

表4 兩組治療27 d 傷口細菌生物膜臨床識別指標(biāo)發(fā)生情況比較單位：例

2.5 兩組平均換藥次數(shù)和成本-效益分析比較 干預(yù)期間試驗組換藥次數(shù)[（4.56±1.50）次]少于對照組換藥次數(shù)[（7.51±1.70）次]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝—7.556，P＜0.001）。試驗組和對照組病人治療期間花費費用分別為（331.84±74.00）元和（375.95±96.19）元，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝—2.108，P＝0.039）。研究結(jié)果顯示，試驗組平均傷口縮小面積為（3.78±3.26）cm2，對照組為（4.20±3.02）cm2，則試驗組CER為87.79元/cm2，對照組為CER 為89.29元；兩組ICER 為105.02元/cm2，即試驗組敷料既取得較好的療效，成本也較低，對照組比試驗組每多愈合1 cm2， 需要多花費105.02 元。

3 討論

3.1 羥甲基纖維素鈉銀敷料能夠促進慢性傷口愈合 試驗組治療14 d、治療28 d 時面積縮小率明顯高于對照組（P＜0.05），試驗組PUSH 評分低于對照組（P＜0.05），此結(jié)果與Walker 等[24]報告的愈合率（72.6%）相似。分析結(jié)果出現(xiàn)的原因可能與以下因素有關(guān)：①銀離子活性不同，羥甲基纖維素鈉銀敷料中銀離子含量是銀離子藻酸鹽敷料的兩倍，且其敷料內(nèi)在特性（一種可膨脹但不溶性的羥甲基纖維素）能夠提高銀離子的活性[14]，從而達到更強和更持久的抗菌效果。②去除生物膜機制不同，試驗組敷料中銀離子、金屬螯合劑和表面活性劑三者協(xié)同促進生物膜的破壞，有助于減輕傷口感染癥狀，提高肉芽組織質(zhì)量。對照組僅通過單一的銀離子去除細菌生物膜，其效果可能弱于試驗組。③管理滲液效果不同，纖維素鈉和藻酸鹽都具有強大吸收滲液功能，但在研究過程中發(fā)現(xiàn)，羥甲基纖維素鈉銀敷料延展性、抗拉性更強，鎖水效果更好，因此，能夠有效防止?jié)B液聚集于傷口表面，有利于傷口邊緣上皮化。結(jié)合兩組基線數(shù)據(jù)具有可比性，可以認為，兩種抗菌銀敷料均能夠改善傷口愈合效果，但羥甲基纖維素鈉銀敷料效果更優(yōu)。

3.2 羥甲基纖維素鈉銀敷料能夠改善傷口細菌生物膜效果 本研究結(jié)果顯示，試驗組傷口細菌生物膜臨床識別指標(biāo)的發(fā)生總例數(shù)少于對照組（P＜0.05），說明羥甲基纖維素鈉銀敷料和銀離子藻酸鹽抗菌敷料均對傷口細菌生物膜感染有一定的抗擊效果，羥甲基纖維素鈉銀敷料效果可能更優(yōu)，此結(jié)果與Walker 等[24]研究結(jié)果一致。分析此結(jié)果出現(xiàn)的原因可能與多種藥物成分協(xié)同破膜作用有關(guān)。已有基礎(chǔ)研究證實，羥甲基纖維素鈉銀敷料對細菌生物膜的一定清除作用，包括表面活性劑芐索氯銨能夠溶解并清除傷口表面的生物膜，金屬螯合劑乙二胺四乙酸能夠提高敷料的pH 緩沖能力，有助于破壞生物膜這個保護屏障[15]。此外，銀離子能有效抑制細菌生物膜，降低傷口中細菌擴展水平，改變生物膜的形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及降低生物膜活性[25-26]。本研究還發(fā)現(xiàn)，羥甲基纖維素鈉銀敷料較銀離子藻酸鹽抗菌敷料能更有效改善肉芽組織水腫、脆弱易出血等情況，減輕傷口炎癥反應(yīng)，促進傷口愈合。據(jù)此分析，羥甲基纖維素鈉銀敷料是一種值得研究和推廣的局部治療方法，在治療慢性傷口細菌生物膜感染方面具有臨床應(yīng)用價值。未來還需開展高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗，以研究、證實該敷料的確切療效。

3.3 羥甲基纖維素鈉銀敷料有較高的成本效益 成本-效益分析（即治療的經(jīng)濟效率）是比較健康產(chǎn)出與所需的成本關(guān)系[27]，從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的角度為臨床醫(yī)生提供決策依據(jù)。其中CER 主要評價不同治療的效率，ICER 則用以評價治療方案的經(jīng)濟性。目前國內(nèi)市場中，甲基纖維素鈉銀敷料單價比銀離子藻酸鹽敷料貴，但在本研究結(jié)果中，對照組換藥次數(shù)和花費費用都明顯高于試驗組（P＜0.05），使得試驗組CER 比對照組低，意味著甲基纖維素鈉銀敷料治療效率更高。再依據(jù)兩組ICER 數(shù)據(jù)，表明對照組比試驗組每多愈合1 cm2，需要多花費105.02 元，即甲基纖維素鈉銀敷料同時也具有經(jīng)濟效益。導(dǎo)致這一結(jié)果可能與其能夠?qū)⒊杀据^高的細菌生物膜感染類型的傷口，普遍地轉(zhuǎn)變?yōu)槌杀靖偷母纳苹蛴系膫谟嘘P(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，在未愈合的慢性傷口中使用羥甲基纖維素鈉銀敷料有較高的成本效益比，符合病人利益和需求。本研究分析的費用是治療期間的費用，未來研究可進一步追蹤傷口愈合所需全部費用。

4 小結(jié)

兩種敷料用于治療慢性傷口均有一定效果，而羥甲基纖維素鈉銀敷料效果更優(yōu)，且更具有成本經(jīng)濟效益，其在改善抗傷口細菌生物膜治療效果、促進傷口愈合中發(fā)揮重要作用。未來還需擴大樣本量、開展多組治療方案的效果對比研究以驗證本研究結(jié)果并進一步完善生物膜臨床檢測方法。