高強(qiáng)度聚焦超聲治療的實(shí)時被動空化檢測系統(tǒng)及其實(shí)驗(yàn)研究

鄭 昊，李雁浩，桂逢烯，葉方偉,2，譚堅(jiān)文,2

（1.超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016；2.超聲醫(yī)療國家工程研究中心，重慶 401121）

0 引 言

高強(qiáng)度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound,HIFU）是一種新興的無創(chuàng)治療方法，目前已逐漸應(yīng)用于子宮肌瘤、乳腺癌、肝癌、腎癌等腫瘤的消融治療。熱效應(yīng)與空化效應(yīng)是HIFU治療中的主要物理機(jī)制。在當(dāng)前所開展的實(shí)際臨床應(yīng)用中，主要依賴熱損傷形成焦域組織的凝固型壞死而實(shí)現(xiàn)靶區(qū)組織的消融[1]，但超聲空化效應(yīng)對焦域組織熱效應(yīng)及瞬態(tài)物理過程有著關(guān)鍵的影響作用。

超聲空化是指在超聲波的作用下，存在于液體或組織中的微小氣泡產(chǎn)生持續(xù)振蕩或膨脹收縮以致崩塌的現(xiàn)象[2]?？栈譃榉€(wěn)態(tài)空化與慣性空化，研究表明，兩種空化活動均會提高組織的熱沉積效率，慣性空化由于在氣泡破裂瞬間會產(chǎn)生極高的溫度與壓力，因而對溫度的提升更為顯著[3]?？栈诔曋委煹钠渌麘?yīng)用領(lǐng)域，例如血腦屏障打開、藥物傳遞、基因轉(zhuǎn)載、超聲碎石、超聲組織損毀等也起著非常重要的作用[4-6]。此外，空化行為可作為治療過程中損傷監(jiān)測的一種重要手段，為治療參數(shù)優(yōu)化和治療進(jìn)程提供實(shí)時反饋，空化行為的監(jiān)測、表征、分析和實(shí)時反饋也成為當(dāng)前的一個研究熱點(diǎn)。特別是在HIFU實(shí)際臨床應(yīng)用中對空化活動進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測，結(jié)合數(shù)據(jù)處理與分析和實(shí)時治療反饋，可有效提高HIFU治療的有效性和安全性。

本研究在JC200治療系統(tǒng)原有組合治療頭上集成兩個PCD檢測探頭，并將被動空化檢測系統(tǒng)與JC200治療系統(tǒng)相結(jié)合，基于Matlab環(huán)境開發(fā)了一套與HIFU現(xiàn)有治療系統(tǒng)相結(jié)合的實(shí)時被動空化檢測系統(tǒng)平臺，在不影響治療輸出的前提下實(shí)時監(jiān)測焦域處的空化活動。在HIFU輻照離體牛肝組織實(shí)驗(yàn)中，次諧波幅值與寬帶噪聲的均方根值被實(shí)時繪制在軟件界面中用于判斷空化的發(fā)生，次諧波與寬帶噪聲均方根值的積分曲線斜率用于表征組織焦域處的空化強(qiáng)度。測試結(jié)果表明，該系統(tǒng)具備良好的聲空化實(shí)時監(jiān)測能力以及較好的集成度與兼容性，操作簡便、可開發(fā)性強(qiáng)，可作為一種有效的實(shí)時空化檢測手段。

1 方 法

1.1 集成PCD探頭的HIFU治療頭

對JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)的組合治療頭進(jìn)行改進(jìn)。原有的組合治療頭為一個中心開孔的凹球型1-3壓電復(fù)合材料聚焦換能器，頻率為970 kHz，中心組合一個B超診斷探頭（深圳邁瑞醫(yī)療國際有限公司）。組合探頭的結(jié)構(gòu)如圖1所示，本裝置對原組合治療頭中心固定B超探頭的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了重新設(shè)計加工，將兩個非聚焦的PCD探頭（Olympus,V303-SU,1MHz;V309-SU,5 MHz）通過硅膠固定粘合在加工好的金屬套筒中（金屬套筒見圖1（a）換能器中央銀色部分，其材料為不銹鋼，主要起到固定B超探頭、PCD探頭并連接下方多維運(yùn)動機(jī)構(gòu)的作用，不會影響PCD探頭的接收性能）。兩個PCD探頭接收面對準(zhǔn)焦點(diǎn)方向，其中1 MHz PCD探頭帶寬范圍為300 kHz～1.7 MHz，可用來接收次諧波信號（頻率為485 kHz），5 MHz PCD探頭帶寬范圍為2.25～7.8 MHz，可用來接收高頻段寬帶噪聲。新的組合治療頭下端與多維運(yùn)動機(jī)構(gòu)固定連接，兩個PCD探頭可隨B超探頭一同升降旋轉(zhuǎn)。這樣，在不影響原有治療及影像監(jiān)控的前提下新增了空化檢測功能。

圖1 PCD探頭和B超探頭組合的集成探頭示意圖Fig.1 Schematic diagram of the integrated probe of ultrasonic transducer combined with PCD probe

1.2 空化檢測系統(tǒng)組成

本檢測系統(tǒng)包含硬件與軟件兩部分，硬件主要由兩個PCD探頭和一個示波器（Tektronix MSO64）組成，示波器通過計算機(jī)通訊進(jìn)行調(diào)控。軟件基于Matlab開發(fā)環(huán)境在圖形用戶界面（Graphical User Interface,GUI）中設(shè)計與操作。界面主要包括開關(guān)模塊、參數(shù)設(shè)置模塊以及數(shù)據(jù)顯示模塊，如圖2所示。開關(guān)模塊控制JC200系統(tǒng)、示波器與計算機(jī)的連接與斷開。JC200系統(tǒng)與計算機(jī)通過以太網(wǎng)通訊，示波器與計算機(jī)通過 USB數(shù)據(jù)線通訊。參數(shù)設(shè)置模塊包括設(shè)置治療時長、治療間隔、治療回數(shù)、治療點(diǎn)坐標(biāo)、采樣間隔、采樣頻率、采樣長度等有關(guān)治療信號及信號采集的重要可調(diào)參數(shù)，參數(shù)設(shè)置模塊中的所有參數(shù)均可在GUI界面中直接修改保存。數(shù)據(jù)顯示模塊可將采集到的聲發(fā)射信號中的次諧波信號和寬帶噪聲均方根值實(shí)時可視化。治療過程中采集到的所有聲發(fā)射信號均實(shí)時存儲在計算機(jī)中供治療結(jié)束后進(jìn)一步分析。

圖2 聚焦超聲治療及聲發(fā)射信號監(jiān)測系統(tǒng)軟件界面Fig.2 Software interface of focused ultrasound therapy and acoustic emission monitoring system

1.3 基于虛擬儀器技術(shù)的信號實(shí)時采集

根據(jù)已有研究表明，次諧波信號通常用于表征穩(wěn)態(tài)空化，寬帶噪聲的均方根值（Root Meam Square,RMS）來表征慣性空化[11,20]，圖3（a）、3（b）分別為發(fā)生空化時1 MHz與5 MHz PCD探頭接收到的信號FFT頻譜圖。所有的數(shù)據(jù)處理均在MATLAB中完成。實(shí)驗(yàn)中換能器的輸出頻率為970 kHz，次諧波頻率（1/2基波頻率）為485 kHz，來自1 MHz的PCD探頭，對1 MHz PCD探頭接收到的聲發(fā)射信號進(jìn)行傅里葉變換，提取出對應(yīng)頻率為485 kHz的次諧波信號幅值，將次諧波信號幅值實(shí)時存儲并可視化。寬帶噪聲通過5 MHz的PCD探頭獲取，對5 MHz PCD探頭接收到的聲信號進(jìn)行帶通濾波（頻率范圍為3～7 MHz），濾波后的信號中包括寬帶噪聲與高次諧波信號，為了避免聲波的非線性影響，利用梳狀濾波器分別將四、五、六、七次諧波濾除，剩下的信號記為寬帶噪聲，依據(jù)公式（1）計算出RMS值[21]，實(shí)時存儲RMS并顯示在GUI界面上。

式中：yi為第i個采樣點(diǎn)的信號幅值，n為采樣點(diǎn)數(shù)（長度）。

圖3 空化信號FFT頻譜圖Fig.3 FFT spectrum diagram of cavitation signal

1.4 監(jiān)測系統(tǒng)與HIFU治療系統(tǒng)的集成

本監(jiān)測系統(tǒng)在功能上與JC200智能控制系統(tǒng)整合集成，無需單獨(dú)操作JC200智能系統(tǒng)控制組合治療頭運(yùn)動及功率輸出。我們從原JC200智能控制系統(tǒng)中獲取了相關(guān)庫文件，然后在Matlab中調(diào)用，通過以太網(wǎng)通訊，開發(fā)了一套獨(dú)立的上位機(jī)控制系統(tǒng)，可直接在Matlab GUI界面中修改運(yùn)動及功率輸出參數(shù)。發(fā)送治療輸出指令的同時發(fā)送采集命令給示波器，治療輸出與信號采集同步進(jìn)行，信號采集在治療輸出結(jié)束1 s后完成。這種控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了治療與監(jiān)測一體化。

1.5 實(shí)驗(yàn)步驟

1.5.1 實(shí)驗(yàn)材料

實(shí)驗(yàn)材料為當(dāng)天采購自屠宰場的新鮮離體牛肝，使用前用濃度為0.9%的生理鹽水洗凈并真空脫氣40 min。避開血管與結(jié)締組織，將牛肝切割成約150 mm×100 mm×80 mm大小的方塊備用。

1.5.2 HIFU輻照及聲發(fā)射信號監(jiān)測

實(shí)驗(yàn)前制備好脫氣水并采用聲輻射力天平校準(zhǔn)換能器的輸出聲功率，按照圖4所示搭建好實(shí)驗(yàn)平臺。將準(zhǔn)備好的牛肝放置在定制的支架中，支架的底部與兩側(cè)開口并用透聲膜包裹，避免了對HIFU聲束及PCD聲信號接收的阻擋。在B超監(jiān)控下，通過軟件控制JC200的三維運(yùn)動系統(tǒng)，將HIFU焦點(diǎn)定位在距牛肝超聲入射表面下約20 mm處。分別在輸出電壓 50、150、200 V（對應(yīng)聲功率分別為30.1、260.58、423.12 W）下進(jìn)行三組輻照測試，每次輻照均模擬實(shí)際HIFU臨床治療模式。為了降低牛肝的組織差異性對實(shí)驗(yàn)的影響，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，每次輻照點(diǎn)間隔不小于20 mm。

PCD探頭對準(zhǔn)焦點(diǎn)放置并通過水浸數(shù)據(jù)線連接至示波器，通過軟件控制示波器以48 ns每點(diǎn)的時間分辨率將檢測到的信號進(jìn)行數(shù)字化，并將數(shù)據(jù)逐幀傳輸至計算機(jī)，單幀的長度為800 μs，幀率約為8幀·s-1。PCD采集與HIFU輻照同步進(jìn)行，直至HIFU輻照結(jié)束1 s后停止。背景噪聲參考兩次輻照間隙及輻照結(jié)束后1 s獲取的信號。

圖4 實(shí)驗(yàn)布設(shè)示意圖Fig.4 Experimental layout

2 結(jié) 果

在三種聲功率條件下對離體牛肝組織進(jìn)行輻照，圖5為輻照中實(shí)時采集的空化特征信號，圖5（a）、5（c）、5（e）分別表示30.1、260.58、423.12 W聲功率下次諧波信號幅值隨時間的變化，圖5（b）、5（d）、5（f）分別表示寬帶噪聲RMS隨時間的變化。圖5中箭頭標(biāo)明了HIFU的輻照與間歇，圖中分別標(biāo)為on和off，下同。在30.1 W聲功率下，輻照中并未有明顯的次諧波與寬帶噪聲產(chǎn)生，可以判斷在該聲功率下基本無空化發(fā)生，組織損傷如圖6（a）所示，損傷面積較小，且發(fā)生凝固型壞死。在260.58 W聲功率下，HIFU輻照中的次諧波信號幅值以及寬帶噪聲RMS相比輻照間隙有較明顯的增高，而次諧波信號的產(chǎn)生與穩(wěn)態(tài)空化有關(guān)，寬帶噪聲的突然增高是由于慣性空化導(dǎo)致，因此，可判斷此時穩(wěn)態(tài)空化與慣性空化均有發(fā)生，組織損傷如圖6（b）所示，損傷面積增大，且呈現(xiàn)出輕微撕裂狀，分析是慣性空化所致。當(dāng)調(diào)節(jié)聲功率至423.12 W時，次諧波信號幅值以及寬帶噪聲RMS均大幅度高于輻照間隙，此時的空化活動相比260.58 W聲功率下更為劇烈，組織損傷如圖6（c）所示，損傷面積持續(xù)增大，且呈現(xiàn)出明顯的撕裂狀，出現(xiàn)空洞，說明輻照中慣性空化活動較為劇烈。

圖5 HIFU輻照下的空化特征信號Fig.5 Cavitation characteristic signals under HIFU exposure

圖6 不同聲功率下牛肝組織損傷切面圖Fig.6 Tissue damage diagram under different sound powers

為更直觀地反映相對空化強(qiáng)度，對上述兩種空化特征信號進(jìn)行累積求和。背景噪聲參考兩次輻照間隙與輻照結(jié)束后1 s的空化特征信號均值，將PCD探頭在整個HIFU輻照及輻照間隙接收到的空化特征信號與求得的背景噪聲作差，去除輻照中的背景噪聲信號。輻照中作差后的信號幅值若為負(fù)值，則將其修改為0。并將輻照間隙及輻照后1 s的空化特征信號幅值賦值為0，最終對求得的空化特征信號按時間累計求和并繪圖，結(jié)果如圖7所示，其中圖7（a）、7（b）分別為次諧波信號以及寬帶噪聲RMS的累積值隨時間變化曲線。圖7中的曲線斜率表征空化活動的相對強(qiáng)度，斜率越大，表示相對空化強(qiáng)度越大。圖7所示結(jié)果與圖5一致，在30.1 W聲功率下幾乎無空化的發(fā)生，聲功率越大，穩(wěn)態(tài)空化與慣性空化的相對強(qiáng)度越大。

圖7 不同聲功率下的空化特征信號積分圖Fig.7 The integral diagrams of cavitation characteristic signals under different sound powers

3 討 論

實(shí)時空化檢測及相關(guān)數(shù)據(jù)分析處理可作為一種較好的術(shù)中治療反饋方法，為治療參數(shù)與方案優(yōu)化提供參考，從而提高HIFU治療的效率和安全性。本文在現(xiàn)有臨床治療系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，不影響治療聲場和患者治療體位，設(shè)計了一套實(shí)時空化檢測系統(tǒng)，為下一步開展臨床研究提供了手段和平臺。

基于該檢測系統(tǒng)，設(shè)計了離體組織實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。從空化檢測數(shù)據(jù)和分析結(jié)果來看，在針對離體牛肝組織的輻照實(shí)驗(yàn)中，采用30.1 W低聲功率輻照（參照圖6），主要發(fā)生熱效應(yīng)，此時空化活動較微弱，輻照中未產(chǎn)生明顯的次諧波與寬帶噪聲。隨著聲功率的增大，組織損傷面積逐漸增大并呈現(xiàn)撕裂狀，損傷位置向換能器方向發(fā)生移動。這表明焦域處組織內(nèi)的空化活動劇烈，空化泡崩塌瞬間產(chǎn)生的沖擊波使組織發(fā)生機(jī)械性損傷；同時，聚集的空化泡團(tuán)會阻擋聲波的傳播，形成空化屏蔽效應(yīng)，使得損傷發(fā)生前移[22]。在該條件下，實(shí)驗(yàn)中所監(jiān)測到的次諧波信號及寬帶噪聲信號幅值均明顯增強(qiáng)。次諧波幅值及寬帶噪聲RMS的變化曲線均實(shí)時反映出該時刻下的相對空化強(qiáng)度。

組織中形成的空化核大小不一，它們在聲場作用下是維持穩(wěn)定震蕩，還是迅速發(fā)生崩塌，與許多物理因素有關(guān)[23]。因此，在高功率輻照全過程中，次諧波與寬帶噪聲均維持較高的水平。

除了次諧波與寬帶噪聲以外，PCD探頭接收到的聲信號還包括超諧波、高次諧波、發(fā)射波的散射波等。超諧波在有些研究中也被證明可用于表征穩(wěn)態(tài)空化，但其信號強(qiáng)度較次諧波而言更弱，更不易檢測，因此多采用次諧波表征穩(wěn)態(tài)空化。高次諧波的產(chǎn)生與超聲波的非線性效應(yīng)、空化效應(yīng)[20]以及沸騰[24]均有關(guān)系，但目前尚無較好的辦法區(qū)分，因此，本文在數(shù)據(jù)處理過程中將高次諧波濾除。此外，焦域處組織的彈性、溫度變化會導(dǎo)致超聲波的相位改變，接收到的聲信號中會攜帶豐富的組織特性信息。綜上所述，在本文所開發(fā)的檢測系統(tǒng)基礎(chǔ)上，還可開展進(jìn)行其他的例如測溫、評判組織凝固性壞死、檢測沸騰、表征非線性等研究，特別是可較為方便地開展相關(guān)臨床應(yīng)用研究，推進(jìn)新型治療監(jiān)控技術(shù)更快地走向臨床應(yīng)用。

受上位機(jī)數(shù)據(jù)處理速度的影響，系統(tǒng)目前的檢測幀率約為5～20幀·s-1，系統(tǒng)實(shí)時性還可進(jìn)一步提高?？紤]到GPU在高速并行數(shù)據(jù)處理方面的優(yōu)勢，后續(xù)可使用GPU與高速采集卡直接連接。沒有更多的CPU交互，數(shù)據(jù)直接到達(dá)GPU進(jìn)行高速并行處理，并可使用GPU板之間的多個處理核心，更進(jìn)一步提高系統(tǒng)的實(shí)時性。

4 結(jié) 論

本研究構(gòu)建了一套與現(xiàn)有HIFU治療系統(tǒng)兼容的實(shí)時被動空化監(jiān)測系統(tǒng)。該系統(tǒng)獲取了JC200治療設(shè)備的控制權(quán)，在HIFU輻照中監(jiān)測空化聲發(fā)射信號，實(shí)時提取空化特征信號并實(shí)現(xiàn)可視化，有效反映每一時刻組織內(nèi)焦域處空化活動的發(fā)生與相對強(qiáng)度。此外，系統(tǒng)具備可開發(fā)性，可搭配結(jié)合其他系統(tǒng)進(jìn)行更多信號監(jiān)測，例如與B超系統(tǒng)結(jié)合，獲取B超探頭接收到的射頻信號，該信號內(nèi)蘊(yùn)含著極其豐富的信息，除了焦域處的空化聲發(fā)射信號之外還包括聲通道所有界面的回波信號、焦域處的溫度信息、后場的透射信息等等。這些信息反映著組織隨輻照時間的變化，對于評估HIFU治療的進(jìn)程與效果有著重大意義。綜上，該系統(tǒng)可滿足臨床治療過程中對空化活動進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測和數(shù)據(jù)分析處理的需求，為深入研究實(shí)際臨床治療中空化效應(yīng)和實(shí)時反饋提供了一種有力的研究手段。