托法替布治療TNF-α抑制劑反應(yīng)不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例報(bào)告

王艷青，唐仕超，邵 沖，張孝芳，韓曉燕，劉 彧

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200336

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，具有高致殘率。RA的全球患病率為0.5%～1%[1]，中國(guó)大陸地區(qū)為0.42%，總患病例數(shù)為500多萬(wàn)。該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，消耗醫(yī)療資源，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前尚無(wú)根治RA的特效藥，常見的治療方法為改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制劑。生物制劑中的腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)因起效快、有效率高，被廣泛應(yīng)用。但臨床中仍有部分患者對(duì)TNFi初始無(wú)反應(yīng)、繼發(fā)失效或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致停藥。新型小分子靶向藥物Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑的出現(xiàn)使得此類患者的治療有了新的選擇。

本研究報(bào)告2015年至2020年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的3例對(duì)TNFi治療反應(yīng)不佳的活動(dòng)期RA患者，采用JAK抑制劑治療，病情得到很好控制，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女，65歲，2019年8月28日因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛30年余”于本院就診?；颊咦?985年起出現(xiàn)雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、雙膝、雙踝及雙足跖趾關(guān)節(jié)腫痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)均升高，診斷為RA。予非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，患者關(guān)節(jié)疼痛稍改善，期間未隨訪。1989年患者原關(guān)節(jié)腫痛加重，又新增雙肩、雙腕、雙肘關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予潑尼松10 mg qd、布洛芬300 mg bid治療，關(guān)節(jié)腫痛減輕。此后，患者雙手掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和雙足跖趾關(guān)節(jié)、趾間關(guān)節(jié)漸出現(xiàn)畸形。2001年患者因雙膝關(guān)節(jié)腫痛行走不能，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予膝關(guān)節(jié)腔局部注射地塞米松5 mg治療。2015年3月至我科就診并完善檢查：RF 43 IU/mL，抗環(huán)瓜氨酸抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，抗-CCP)500 U/mL，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)18 mg/L，ESR 44 mm/h，基于ESR的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分(DAS28-ESR)為7.23分。予以口服甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10 mg qw治療(后因白細(xì)胞減少停藥)，排除肝炎、結(jié)核、腫瘤等相關(guān)禁忌，予規(guī)律使用英夫利西單抗治療，至2017年9月總計(jì)治療15次?；颊唠p手、雙膝關(guān)節(jié)腫痛較前好轉(zhuǎn)，CRP和ESR也有降低，DAS28-ESR最低為3.23分。2017年11月患者雙肩、雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重，本院查ESR 55.00 mm/h，DAS28-ESR評(píng)分為5.77分?？紤]英夫利西單抗失效，予注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)25 mg qw聯(lián)合羥氯喹0.2 g qd治療，關(guān)節(jié)腫痛改善，期間癥狀反復(fù)。2018年8月患者因雙手、雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重再次入院，查ESR 47.2 mm/h，CRP 21.35 mg/L，DAS28-ESR為3.91分，予停用益賽普，改為托法替布(tofacitinib)5 mg qd口服。服用2周后，雙手關(guān)節(jié)腫痛明顯改善。此后，維持托法替布5 mg qd單藥治療，ESR、CRP持續(xù)降低，DAS28-ESR最低為2.1分。每3個(gè)月評(píng)估病情，始終處于緩解或低疾病活動(dòng)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.2 病例2 患者女，31歲，2020年12月8日因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵13年余”于本院就診?；颊哂?007年出現(xiàn)雙腕關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，無(wú)關(guān)節(jié)畸形。至當(dāng)?shù)鼐驮\，查ESR、CRP升高，RF、抗CCP抗體陽(yáng)性，診斷為RA。予小劑量潑尼松、MTX 10 mg qw治療，癥狀改善。2008年起停用潑尼松，予MTX 10 mg qw、來(lái)氟米特10 mg qd治療。期間出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)、近段指間關(guān)節(jié)腫痛。2015年起予依那西普25 mg qw治療，1年后關(guān)節(jié)仍有腫脹，停藥后予潑尼松15 mg qd、羥氯喹0.2 g bid治療后無(wú)明顯改善。逐漸出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腫痛。2019年4月于我科住院，完善檢查：ESR 82 mm/h，CRP 106 mg/L，DAS28-CRP為6.09分，排除生物制劑使用禁忌，予恢復(fù)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)25 mg qw治療，輔以NSAIDs和羥氯喹，雙腕、指間關(guān)節(jié)腫痛稍好轉(zhuǎn)，膝關(guān)節(jié)腫痛改善。2019年10月至2020年7月妊娠期間停用生物制劑，予潑尼松25 mg qd、羥氯喹0.2 g bid治療，激素逐漸減停，羥氯喹維持。2020年7月生產(chǎn)后，雙手關(guān)節(jié)仍腫痛明顯，予MTX 10 mg qw、羥氯喹 0.2 g bid、艾拉莫德 25 mg bid、洛索洛芬鈉片60 mg bid、潑尼松20 mg qd，雙手腫痛改善不明顯。2020年8月檢查結(jié)果：RF 552 IU/mL、抗CCP抗體179 U/mL、ESR 40 mm/h、CRP 32 mg/L、DAS28-CRP為5.5分，在上述藥物基礎(chǔ)上加用托法替布治療(5 mg bid)，2周后關(guān)節(jié)腫痛、晨僵即改善，停用樂松。2020年12月檢查結(jié)果：RF 123.0 IU/mL、抗CCP抗體 140.1 U/mL、ESR 12.3 mm/h、CRP 5.0 mg/L、DAS28-CRP為1.9分。目前托法替布5 mg bid、艾拉莫德25 mg qd治療，停用潑尼松。每月我科評(píng)估，病情穩(wěn)定，無(wú)不良反應(yīng)。

1.3 病例3 患者女，74歲，2020年12月7日因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵7年余”于本院就診。2013年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右手掌指關(guān)節(jié)疼痛，伴沉僵，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，RF、抗CCP均為陽(yáng)性，診斷為RA。予MTX 10 mg qw、來(lái)氟米特10 mg qd治療，癥狀好轉(zhuǎn)，規(guī)律治療2年。后因反復(fù)口腔潰瘍，停用來(lái)氟米特，予白芍總苷0.6 g tid治療。癥狀穩(wěn)定后，自行停用MTX。2019年11月勞累后出現(xiàn)雙膝、雙肩、右腕關(guān)節(jié)腫痛，12月起加用艾拉莫德25 mg bid治療?；颊呷杂须p膝關(guān)節(jié)疼痛，2020年2月于我科住院，完善檢查：RF 15 IU/mL、抗CCP抗體 500 U/mL、ESR 61 mm/h、CRP 21 mg/L、DAS28-CRP為3.9分，予安佰諾25 mg qw、MTX 10 mg qw治療，關(guān)節(jié)疼痛改善。2020年5月患者雙膝、雙腕關(guān)節(jié)腫痛癥狀反復(fù)，查RF 55 IU/mL、抗CCP抗體 500 U/mL、ESR 96 mm/h、CRP 118 mg/L、DAS28-CRP為4.5分，予停用安佰諾，調(diào)整為托法替布5 mg bid、MTX 10 mg qw治療。關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，2020年8月檢查結(jié)果：ESR 28 mm/h、CRP 0.5 mg/L，DAS28-CRP為1.6分。2020年9月起，患者無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，調(diào)整托法替布為5 mg qd、MTX 10 mg qw治療。2020年12月檢查結(jié)果：ESR 22.9 mm/h、RF 19.7 IU/mL、抗CCP抗體 500 U/mL、超敏CRP 1.2 mg/L、DAS28-CRP為1.2分，病情穩(wěn)定，無(wú)不良反應(yīng)。

1.4 治療結(jié)果 結(jié)果(表1)顯示：上述3例患者經(jīng)托法替布治療后關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，ESR、CRP、DAS28-CRP較前下降，目前未觀察到明顯不良反應(yīng)。

表1 3例RA患者經(jīng)托法替布治療前后的ESR、CRP、DAS28-CRP變化

2 討 論

RA是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性侵蝕性滑膜炎，臨床致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，造成治療成本增加和失業(yè)風(fēng)險(xiǎn)升高[3]。美國(guó)一項(xiàng)大型的縱向研究[4]顯示，約25%RA患者在確診后6年內(nèi)因RA不能勝任工作而提前退休。與RA相關(guān)的總醫(yī)療支出也相應(yīng)增高，2001年至2010年美國(guó)行政醫(yī)療保健和薪資數(shù)據(jù)分析[5]顯示，患有RA的雇員平均年均醫(yī)療費(fèi)用和處方藥費(fèi)用比沒有RA的雇員高4 687美元。鑒于生物制劑的高成本和對(duì)其安全性認(rèn)識(shí)的不斷提高，比較和評(píng)估生物制劑使用策略所帶來(lái)的相對(duì)利益變得尤為重要，具有不同作用機(jī)制的新型生物類藥物(包含JAK抑制劑在內(nèi))的上市使得這種需求更加突出。

Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3)和酪氨酸激酶2(Tyk2)作為重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，對(duì)免疫細(xì)胞激活、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要[6]。與RA相關(guān)的促炎細(xì)胞因子包括IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IL-23，干擾素和粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，均通過JAK家族發(fā)揮作用[7]。托法替布作為JAK抑制劑的代表藥物，選擇性地抑制JAK-1和JAK-3，能有效調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫[8]。

2.1 治療效果 一項(xiàng)對(duì)傳統(tǒng)DMARDs反應(yīng)不佳(inadequate response to DMARDs，csDMARD-IR)和TNFi反應(yīng)不佳(inadequate response to TNFi，TNFi-IR)的活動(dòng)性RA患者使用托法替布和巴瑞替尼的相對(duì)療效和安全性評(píng)估的薈萃分析(納入5 883例患者的12項(xiàng)RCT)[9]顯示，托法替布10 mg bid聯(lián)合MTX是治療csDMARDs-IR和TNFi-IR的活動(dòng)性RA的有效方法。其中，托法替布10 mg bid聯(lián)合MTX可能是達(dá)到ACR20的最佳治療策略。一項(xiàng)在北美、歐洲和拉丁美洲13個(gè)國(guó)家/地區(qū)的82個(gè)中心進(jìn)行的為期6個(gè)月的Ⅲ期臨床研究(ORAL Step)[10]旨在評(píng)估2種劑量托法替布對(duì)TNFi-IR的活動(dòng)期RA患者的療效和安全性。399例患者被隨機(jī)以2∶2∶1∶1接受以下治療：托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰劑治療3個(gè)月+托法替布5 mg bid、安慰劑治療3個(gè)月+托法替布10 mg bid，所有患者均接受MTX治療。結(jié)果顯示：TNFi-IR的中重度RA患者中，經(jīng)托法替布聯(lián)合MTX治療，約35%患者在6個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR50的臨床改善。在另一項(xiàng)為期1年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ORAL Standard)[11]中，716例患者被隨機(jī)以4∶4∶1∶1∶4接受以下治療：托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰劑治療3個(gè)月后分別接受托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、阿達(dá)木單抗40 mg q2w。證實(shí)在MTX應(yīng)答不足的中重度RA患者中，托法替布聯(lián)合MTX與阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX臨床療效相似，但托法替布ACR70療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗。

2.2 治療成本與失業(yè)風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)(ORAL Step、ORAL Standard)的綜合分析[12]顯示，與安慰劑治療的TNFi-IR的活動(dòng)期RA患者相比，托法替布治療的第3個(gè)月醫(yī)療支出降低量達(dá)100美元(P<0.001)，失業(yè)率降低16%，未來(lái)失業(yè)風(fēng)險(xiǎn)降低了約20%(相對(duì)于安慰劑，P<0.001)。一項(xiàng)來(lái)自西班牙的研究[13]對(duì)csDMARD-IR、TNFi-IR的中重度RA患者包含托法替布在內(nèi)的其他生物制劑成本效益進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，在csDMARD-IR和TNFi-IR的中重度RA患者中，首先予托法替布的治療策略，更節(jié)省成本且更利于RA患者快速達(dá)標(biāo)及病情控制。同樣，有研究[14]結(jié)果表明，與阿達(dá)木單抗、依那西普、賽妥珠單抗和托珠單抗等生物制劑相比，MTX失敗后托法替布5 mg bid的單藥治療或聯(lián)合治療費(fèi)用較低。與阿達(dá)木單抗+MTX相比，TNFi-IR患者中托法替布+MTX是一種成本較低的治療選擇。

2.3 患者報(bào)告結(jié)局 ORAL Step研究[15]結(jié)果顯示，在TNFi-IR活動(dòng)期RA患者中，與安慰劑相比，經(jīng)托法替布治療3個(gè)月時(shí)患者在疼痛VAS評(píng)分、健康評(píng)估問卷(HAQ)殘疾指數(shù)量表、簡(jiǎn)短表格36健康調(diào)查版本量表、慢性病治療疲勞的功能評(píng)估量表和MOS睡眠量表均有改善。

2.4 應(yīng)用體會(huì) 本研究報(bào)告3例患者，病例1為TNFi(單抗類、融合蛋白類)均繼發(fā)性失效，予以托法替布5 mg qd治療后達(dá)標(biāo)；病例2因妊娠停用TNFi近1年后改用托法替布后病情穩(wěn)定，且無(wú)不良反應(yīng)；病例3為TNFi無(wú)效后予以托法替布后達(dá)標(biāo)。這3例患者經(jīng)托法替布治療后，短期內(nèi)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病評(píng)分等均顯著改善，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，JAK抑制劑托法替布可作為對(duì)TNFi-IR的活動(dòng)性RA患者的一種有效的治療選擇，療效肯定、不良反應(yīng)少，同時(shí)能減少治療成本，降低失業(yè)率，改善患者生活質(zhì)量。

2.5 應(yīng)用前景 Furumoto等[16]發(fā)現(xiàn)，托法替布可改善MRL/lpr小鼠狼瘡相關(guān)皮膚炎癥及血管病變。Papp等[17-18]在托法替布治療銀屑?、蚱诤廷笃谂R床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，中重度斑塊型銀屑病患者口服托法替布10 mg bid組，在12周時(shí)銀屑病面積與嚴(yán)重指數(shù)(PASI-75)達(dá)標(biāo)率為63.6%。荷蘭學(xué)者Heijde[19]牽頭的一項(xiàng)為期16周Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，口服托法替布5 mg bid和10 mg bid均能有效而迅速緩解強(qiáng)直性脊柱炎病情，并改善MRI骶髂關(guān)節(jié)及脊柱炎癥。上海仁濟(jì)醫(yī)院葉霜團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上在線發(fā)表了18例黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)陽(yáng)性早期階段的無(wú)肌病型皮肌炎合并間質(zhì)性肺病患者，予以托法替布治療后，6個(gè)月生存率為100%[20]。

綜上所述，JAK抑制劑在上述自身免疫性疾病中均獲得滿意療效，其通過抑制JAK-STAT通路，直接或間接抑制包括IL-6、TNF-α等多種細(xì)胞因子，具有極強(qiáng)的抗炎作用，是繼TNFi后又一新的選擇。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。