來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥方案治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床效果

王麗杰

（凌源市中心醫(yī)院，遼寧 凌源 122500）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的全身免疫性疾病，發(fā)病慢但侵蝕性較強，患者在發(fā)病初期多表現(xiàn)為滑膜組織炎癥，隨著病情的發(fā)展會造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)或軟骨損傷，若控制不當(dāng)會造成關(guān)節(jié)畸形，致殘率較高[1-2]。目前臨床上對該病的發(fā)病機制尚未完全闡明，主流觀點[3-4]認(rèn)為，與自身免疫抑制情況相關(guān)，臨床治療以藥物治療為主，其中甲氨蝶呤、來氟米特均為一線治療藥物，但單藥治療存在療效慢、耐藥性升高等問題，聯(lián)合給藥治療得到臨床普遍認(rèn)可，值得深入探究。本文旨在探究來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥方案治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取時間為2018年3月至2019年2月，對凌源市中心醫(yī)院所收治80例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者展開研究，以入院先后順序編號為依據(jù)進(jìn)行分組。對照組40例中男女各自病例數(shù)為11、29例；年齡30～79歲，平均（54.83±4.31）歲；病程1～16年，平均（8.63±1.92）年。試驗組40例男女各自病例數(shù)為12、28例；年齡31～79歲，平均（55.21±4.55）歲；病程2～16年，平均（9.02±1.88）年。兩組一般資料比較，P＞0.05，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。②處于活動期。③知情研究并自愿參與。④神志清楚，且具備正常的語言交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前4周服用過影響免疫功能藥物患者。②妊娠哺乳期或備孕狀態(tài)患者。③合并活動期感染患者。④同時罹患有腫瘤或其他免疫系統(tǒng)疾病。⑤明確肝、腎等重要臟器存在功能障礙。

1.2 方法 對照組給予甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022674）治療，頓服，1次/周，10 mg/次，持續(xù)給藥4個月。試驗組給予甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050175）治療，甲氨蝶呤用法和用量同對照組，來氟米特口服，20 mg/次，1次/d，持續(xù)給藥8周后可調(diào)整劑量為10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4個月。兩組在治療期間可配合服用葉酸，緩解甲氨蝶呤不良反應(yīng)，密切觀察患者癥狀變化情況，評估機體整體狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)不適情況。

1.3 觀察指標(biāo) ①評估臨床療效，參照文獻(xiàn)[6]制定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后患者癥狀基本消失，體征恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)壓痛少于1個，晨僵持續(xù)時間低于5 min（含5 min）；有效：治療后患者癥狀和體征明顯改善，關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)為1～4個，晨僵時間在5～10 min；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，觀察病情甚至有加重的情況，總有效率=1-無效率。②于治療前1 d和治療后3個月評估疼痛情況，使用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS），0～10分，0分為無痛，10分為疼痛劇烈[7]。③于治療前1 d和治療后3個月檢測血沉，使用魏氏法自動血沉測定儀。④對炎性因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平進(jìn)行測定，使用酶聯(lián)免疫吸附法。⑤觀察治療前后晨僵時間與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)。⑥統(tǒng)計不良反應(yīng)，包括肝功能異常、胃腸功能紊亂、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料、計數(shù)資料分別采用（）、[n（%）]表示，組間比較分別行t、χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對比 試驗組總有效率95.00%（38/40），明顯高于對照組[77.50%（31/40）]（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較[n（%）]

2.2 VAS評分和血沉情況對比 兩組患者治療前VAS評分、血沉測定結(jié)果無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)均下降，且試驗組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者VAS評分和血沉情況對比（）

表2 兩組患者VAS評分和血沉情況對比（）

2.3 兩組炎性因子對比 兩組治療前CRP、TNF-α、IL-6水平比較無差異（P＞0.05），治療后試驗組上述數(shù)據(jù)均較對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子對比（）

表3 兩組炎性因子對比（）

2.4 兩組臨床癥狀對比 兩組治療前晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較無差異，P＞0.05，治療后，試驗組各癥狀調(diào)查數(shù)據(jù)均較對照組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者的臨床癥狀比較（）

表4 兩組患者的臨床癥狀比較（）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 試驗組的肝功能異常、胃腸功能紊亂、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，略高于對照組的5.00%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)率比較[n（%）]

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)滑膜炎、皮膚、心肺等結(jié)締組織的廣泛性炎性反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)，系自身免疫性疾病，病理基礎(chǔ)是炎性因子持續(xù)不斷的對關(guān)節(jié)骨進(jìn)行侵蝕，并誘發(fā)關(guān)節(jié)畸形，使關(guān)節(jié)晨僵，并伴有骨破壞與軟骨變形等情況。這一疾病的發(fā)生可致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞失調(diào)，并引發(fā)自身抗原免疫反應(yīng)，還會累及滑膜血管，繼而引發(fā)全身性癥狀。T與B淋巴細(xì)胞對滑膜浸潤后會進(jìn)一步激活，從而產(chǎn)生細(xì)胞因子，繼而激活樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞。而浸潤的炎性細(xì)胞又會釋放降解酶、炎性細(xì)胞等，在滑膜異常增生的情況下會生成血管翳，并侵入骨關(guān)節(jié)，對軟骨進(jìn)行降解。炎癥會使固有成纖維樣滑膜細(xì)胞活性增強，引起骨侵蝕，以至于受累關(guān)節(jié)致殘或畸形，導(dǎo)致勞動能力喪失。該病的發(fā)病機制尚未完全確定，環(huán)境、遺傳、感染等因素均為其主要誘發(fā)因素，通常女性群體發(fā)病率高于男性，嚴(yán)重威脅患者的身體健康狀況，且患者預(yù)后容易遺留肢體功能障礙，預(yù)后質(zhì)量不佳[8-9]。針對該病，當(dāng)前以藥物為主要治療手法，其中甲氨蝶呤、來氟米特應(yīng)用廣泛，均為一線治療藥物，效果較為理想，但長期服用存在耐藥性問題，且不良反應(yīng)問題日益凸顯，因此臨床主張開展聯(lián)合藥物治療[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組治療效果、治療后疼痛情況、血沉均優(yōu)于對照組，但不良反應(yīng)率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原因分析如下：甲氨蝶呤作為還原酶抑制劑，可有效抑制二氫葉酸還原酶，經(jīng)此阻滯其對四氫葉酸的還原作用，實現(xiàn)抑制DNA生物合成的目的，發(fā)揮抗感染和免疫抑制作用，并可對細(xì)胞內(nèi)多巴胺的形成進(jìn)行抑制，使腺苷的釋放更為有利，以抑制白細(xì)胞趨向性，發(fā)揮顯著的抗感染作用，控制病程的進(jìn)展，遏制骨關(guān)節(jié)被進(jìn)一步的侵蝕，對關(guān)節(jié)癥狀進(jìn)行改善。其不足之處在于毒性較大，患者常有惡心、嘔吐、脫發(fā)、皮疹等不良反應(yīng)情況出現(xiàn)，故無法長時間用藥。來氟米特為抗增生活性免疫抑制藥物，可有效抑制嘧啶的合成[12-13]。經(jīng)由對二氫乳清酸脫氧酶活性的抑制作用，促使T細(xì)胞增殖得以阻斷，進(jìn)而抑制機體免疫，并可對絡(luò)氨酸激酶活性進(jìn)行抑制，以中斷細(xì)胞炎性信號的快速傳導(dǎo)，從而發(fā)揮其抗感染作用。作為一種新型藥物，其藥理與甲氨蝶呤相似，但二者聯(lián)合應(yīng)用，可對免疫反應(yīng)中的不同靶點進(jìn)行阻斷，發(fā)揮協(xié)同作用，強化免疫抑制和抗感染工作，進(jìn)而較單藥治療對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用更為明顯。

隨著研究的不斷深入，IL-6、TNF-α等炎性因子在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中所起作用逐漸被重視，其中IL-6尤為重要，其可在滑膜細(xì)胞中促進(jìn)過量的核周因子κB受體活化因子配體進(jìn)行分泌，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，為預(yù)測患者疾病活動性的關(guān)鍵指標(biāo)。IL-6可致患者晨僵持續(xù)時間持續(xù)、骨關(guān)節(jié)破壞程度加劇。TNF-α可刺激骨內(nèi)蛋白多糖吸收，并對其合成進(jìn)行抑制，從而使軟骨降解，與IL-6協(xié)同可致病情加重。甲氨蝶呤可對病灶炎性細(xì)胞增殖予以有效抑制，使局部炎性反應(yīng)緩解，進(jìn)而阻滯骨破壞進(jìn)展，以更好的控制病情。來氟米特服用后可于腸道、肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)化，抑制嘧啶合成，拮抗淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體分泌，抑制機體免疫反應(yīng)，從而緩解病情。在本次研究中，試驗組治療后炎性因子水平、臨床改善情況均優(yōu)于對照組，考慮可能與聯(lián)合給藥使抗感染效果增強有關(guān)，可有效抑制炎性因子的釋放，進(jìn)而改善患者病情[14-15]。此外，聯(lián)合用藥未加重不良反應(yīng)，證實了聯(lián)合給藥的安全性[16-17]。

綜上所述，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎予以甲氨蝶呤、來氟米特進(jìn)行治療，可獲取突出效果，改善患者血沉及疼痛情況，抑制炎性因子合成，減輕臨床癥狀，且安全性高。