腸道微生物代謝產(chǎn)物參與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

李海霞 綜述，魏靜 ，哈小琴 審校

1. 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所，甘肅 蘭州 730000；2. 人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院檢驗(yàn)科，甘肅 蘭州 730050；3. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730030

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈的一種慢性炎癥狀態(tài)，作為心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，多年來(lái)一直是全世界人類死亡的主要原因［1］。動(dòng)脈粥樣硬化的顯著特征是大動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)積累和炎癥的生成［2］。早期脂質(zhì)在內(nèi)膜積累，伴隨內(nèi)皮功能喪失，從而導(dǎo)致低密度脂蛋白顆粒進(jìn)一步滲透并積累在細(xì)胞外基質(zhì)；然后暴露于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子以及循環(huán)單核細(xì)胞被募集并附著到血管內(nèi)皮細(xì)胞上。一旦附著，它們會(huì)遷移到內(nèi)皮下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。此外，功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子和生長(zhǎng)因子，刺激血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）和內(nèi)膜層白細(xì)胞的遷移、積累和增殖，促進(jìn)斑塊進(jìn)展［3］。細(xì)胞外基質(zhì)中氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OX-LDL）可通過(guò)不同的介質(zhì)使單核細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞向內(nèi)膜活化、募集和遷移，從而增強(qiáng)一系列促炎反應(yīng)。巨噬細(xì)胞過(guò)度吸收OX-LDL 后可轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。動(dòng)脈內(nèi)膜中泡沫細(xì)胞的積累是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的細(xì)胞標(biāo)志。泡沫細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步刺激VSMCs 遷移到內(nèi)膜，加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［4］。

人類胃腸道可被當(dāng)作一個(gè)巨大且多樣的生態(tài)系統(tǒng)，其容納了數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物種類。腸道微生物參與多種代謝途徑的調(diào)節(jié)，形成了與腸道、肝臟和腦功能相關(guān)的免疫炎癥軸［5］。除此之外，腸道微生物還能產(chǎn)生多種酶和生物活性代謝產(chǎn)物，這些代謝物在宿主血液中積累，影響宿主的生理。目前，已有300 多種微生物宿主代謝產(chǎn)物通過(guò)非靶向和靶向代謝組學(xué)分析被鑒定，包括三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）、膽汁酸（bile acid）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、氨基酸、苯甲酰和苯基衍生物、肼衍生物、脂類、膽堿、維生素、激素以及多胺等［6］。此外，幾種有益的生物活性物質(zhì)如多酚類化合物（原兒茶酸、槲皮素、花青素、沒(méi)食子酸和卵磷脂）在被腸道微生物分解后才能被宿主吸收［7-9］。腸道微生物可將機(jī)體攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為宿主細(xì)胞的代謝物。代謝物作為腸道微生物與宿主細(xì)胞之間信號(hào)的傳遞者，對(duì)宿主本身健康具有很大的影響。最近的多項(xiàng)研究集中在腸道微生物代謝組學(xué)與動(dòng)脈粥樣硬化之間的相互作用上。代謝組學(xué)越來(lái)越被認(rèn)為是一種很有前途的技術(shù)，可識(shí)別代謝物的特征，以區(qū)分動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的不同階段。本文對(duì) TMAO、Bile acid、SCFAs、尿毒癥毒素（uremic toxin）以及多酚（polyphenol）這幾種腸道微生物代謝產(chǎn)物的生成以及它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化中的作用作一綜述，為腸道微生物參與動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 TMAO 與動(dòng)脈粥樣硬化

腸道微生物能代謝一些飲食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如膳食膽堿、甜菜堿、磷脂酰膽堿、卵磷脂和L-肉堿作為底物，最終生成TMAO，這是一種具有生物活性的腸道微生物衍生代謝物［10-12］。某些類型的食物，如紅肉、魚(yú)、家禽是TMAO 的重要來(lái)源。TMAO 作為一種促動(dòng)脈粥樣硬化的因子，積極參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展。主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小也與血漿TMAO 的水平呈正相關(guān)。臨床研究表明［10］，TMAO促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能有以下幾方面：①抑制巨噬細(xì)胞的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)（revere cholesterol transport，RCT），影響膽固醇的分解和排泄；②上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體CD36 和清道夫受體A1（scavenger receptor A1，SR-A1）的表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的沉積，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，泡沫細(xì)胞從最初的病變形成到斑塊破裂均有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用［11］；③下調(diào)膽固醇吸收靶點(diǎn)ABCG5／8 和NPC1基因的表達(dá)，從而影響膽固醇代謝；④降低細(xì)胞色素P450 酶（cytochrome P450，CYP450）的基因 CYP7A1和CYP27A1 在肝臟中的表達(dá)，從而減少膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和膽固醇的清除，以此來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［10］。

動(dòng)脈粥樣硬化常伴有內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)，TMAO 能激活血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號(hào)，促進(jìn)白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及炎癥反應(yīng)［13］。此外，MA 等［14］發(fā)現(xiàn)，TMAO 能激活 PKC ／ NF-κB 信號(hào)，上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附，從而促使內(nèi)皮功能障礙。最重要的是，TMAO 能通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）作用的NLRP3 炎癥體來(lái)影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）和白細(xì)胞介素-1B（interleukin-1B，IL-1B）表達(dá)增加［15-17］，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，TMAO 能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放，刺激血小板活化，直接促進(jìn)血小板高反應(yīng)性和血栓的形成［15］，加速動(dòng)脈斑塊的形成。隊(duì)列研究中表明，TMAO 水平升高與同一組人群隨訪3 年后主要不良心血管事件（包括中風(fēng)、心肌梗死和死亡）發(fā)生率呈正相關(guān)［18］。并且TMAO 的水平可穩(wěn)定預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病患者的 5 年死亡率［19］，TMAO 每增加 10 μmol／L，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7. 6%［20］。因此，可以得出，腸道微生物代謝產(chǎn)物TMAO 可通過(guò)脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮功能障礙以及炎癥反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生間接影響，而且TMAO 升高會(huì)顯著增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，從改善腸道微生物代謝物的角度來(lái)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化為理想的方向。

2 Bile acid 與動(dòng)脈粥樣硬化

腸道微生物作用于肝臟膽固醇代謝，從而影響全身膽固醇水平［21］。Bile acid 由限速酶膽酯醇7-α-羥化酶（cholesterol 7-alpha hydroxy-lase，CYP7A1）形成［22］，是肝臟中膽固醇主要的代謝產(chǎn)物。機(jī)體的膽汁酸可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸。腸膽汁酸一直被認(rèn)為是調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝的重要因素。除此之外，Bile acid 還能影響血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化。

Bile acid 作為重要的信號(hào)分子，能激活許多核受體，包括法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、前甘烷 X 受體（preganane X receptor）、維生素 D 受體（vitamin D receptor）和 G 蛋白偶聯(lián)受體（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）以及肝臟細(xì)胞信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)其自身生物合成和能量代謝［23］。初級(jí)膽汁酸是肝臟從膳食膽固醇或肝臟自身合成的膽固醇中產(chǎn)生的，主要功能是幫助膳食脂類和脂溶性營(yíng)養(yǎng)素的吸收［24］。人體中每天有200 ~ 800 mg 的Bile acid 逸出腸肝循環(huán)，進(jìn)入結(jié)腸，被腸道微生物代謝為次生膽汁酸。

在小鼠中，通過(guò)細(xì)菌膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）作用產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸已被證明可通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟或小腸的特定基因來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝［23］。研究表明，初級(jí)和次級(jí)膽汁酸可通過(guò)FXR 和TGR5受體抑制NF-κB 依賴的促炎細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)［25］。據(jù)報(bào)道，TGR5 激活還能防止脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化［26-27］。因此，Bile acid 似乎是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因子。但YAMADA 等［28］利用微型豬研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可通過(guò)刺激氧化應(yīng)激信號(hào)通路和巨噬細(xì)胞動(dòng)員而加重豬內(nèi)臟動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。臨床研究表明，血清膽汁酸升高與心臟功能障礙有關(guān)，如致命性心律失常、心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡和心臟血流動(dòng)力學(xué)異常［28］?；加泄谛牟。╟oronary artery disease，CAD）的人群糞便膽汁酸排泄較無(wú)CAD 的人群低。但很少有研究者關(guān)注血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）在 CAD 進(jìn)展中的作用。我國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究揭示了CAD 患者比正常人群的空腹血清TBA 水平高［29］。此外，空腹血清TBA 與CAD 的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。因此，TBA 可能作為臨床上有效和低成本的生物標(biāo)志物，有助于預(yù)測(cè)CAD 的嚴(yán)重程度，并可能為CAD 的臨床治療提供指導(dǎo)。一些體外研究也證明了Bile acid 可通過(guò)氧化應(yīng)激和促炎反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［30］。因此，膽汁酸在動(dòng)脈粥樣硬化中的機(jī)制尚有待闡明。

3 SCFAs 與動(dòng)脈粥樣硬化

SCFAs 是細(xì)菌發(fā)酵未消化的碳水化合物產(chǎn)生的代謝物，主要由乳酸菌和雙歧桿菌進(jìn)行。另外，氨基酸也可用于SCFAs 的生物合成。葡萄糖和氨基酸在小腸中分別以淀粉和蛋白質(zhì)的形式被消化形成，并迅速被吸收到血液循環(huán)中。細(xì)菌從葡萄糖的糖酵解到丙酮酸、乙酰輔酶A，最后再到乙酸、丙酸和丁酸，依次合成SCFAs。乙酸、丁酸（butyric acid）和丙酸在結(jié)腸中的總濃度分別為 3 ∶1 ∶1［23］。SCFAs 是對(duì)血管有益的代謝物，作為結(jié)腸上皮能量的主要來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs 可通過(guò)阻斷膽固醇合成或?qū)⑵滢D(zhuǎn)移到肝臟來(lái)降低血脂水平［31］。

目前關(guān)于SCFAs 研究最多的是Butyric acid。研究證明，Butyric acid 在誘導(dǎo)抗炎和減少單核細(xì)胞在內(nèi)皮中的黏附方面發(fā)揮重要作用。Butyric acid 可抑制NF-kB 的易位，從而降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和TNF-α 誘導(dǎo)的VCAM-1 的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附減少，阻礙泡沫細(xì)胞的形成［32］。多項(xiàng)研究已證明了Butyric acid 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的直接影響。AGUILAR 等［33］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充含 1% Butyric acid的飲食可使APOE-／-小鼠主動(dòng)脈病變面積減少50%。而且Butyric acid 介導(dǎo)的主動(dòng)脈病變區(qū)域的減少伴隨著超氧物和硝基酪氨酸的減少，表明氧化應(yīng)激的減少可能有助于介導(dǎo)Butyric acid 的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［34］。因此，Butyric acid 被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)元件。

4 Uremic Toxins

Uremic Toxins 是由腸道微生物代謝氨基酸而產(chǎn)生的代謝物。蛋白質(zhì)中的芳香氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸）可由腸道微生物［35-36］和宿主肝臟［37］代謝為毒素，如硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、葡萄糖醛酸（indoxyl glucuronide）、吲哚乙酸（indoleacetic acid）、硫酸對(duì)甲酚（p-cresyl sulfate）、對(duì)甲酚（pcresol）和馬尿酸（hippuric acid）。

血小板和血管成分均易受尿毒癥毒素的影響。其中，IS 是由腸道微生物代謝色氨酸酶產(chǎn)生，可將飲食中的色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚，再在肝臟中通過(guò)CYP450和硫基轉(zhuǎn)移酶 1A1（sulfotransferase，SULT1A1）的作用轉(zhuǎn)化為吲哚和硫酸吲哚。在尿毒癥毒素中，IS 被認(rèn)為與心血管死亡高度相關(guān)。其能導(dǎo)致血管功能障礙，歸因于其誘導(dǎo)凋亡和炎癥的能力［38］。在使用IS處理小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加。IS 可通過(guò)芳基烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）、MAPK、NF-κB 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在巨噬細(xì)胞中，IS 可激活 NF-κB ／ MAPK 信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38）和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化，加重巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。同時(shí)誘導(dǎo)活性氧和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制膽固醇的外流［39-40］。在內(nèi)皮細(xì)胞中，IS 可激活 NF-κB 信號(hào)，上調(diào) ICAM-1 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達(dá)［41］，并抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，上調(diào)活性氧，從而加重內(nèi)皮功能障礙［42］。而且IS可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，加速內(nèi)皮損傷［43］。此外，IS 被證明可激活血小板，增加凝血酶和膠原的聚集［44］，加速動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。因此，在臨床上，血清中IS 被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物［45］。綜上所述，IS 可通過(guò)介導(dǎo)凋亡、炎癥反應(yīng)以及氧化反應(yīng)損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

5 Polyphenols

Polyphenols 是主要分布在植物界的酚類化合物，從結(jié)構(gòu)上可分為類黃酮化合物和非類黃酮化合物。許多天然產(chǎn)物含有大量的Polyphenols，Polyphenols具有保護(hù)心血管系統(tǒng)和減輕炎癥反應(yīng)的功能［46-47］。雖然Polyphenols 對(duì)心血管疾病有很多益處，但它們中的大多數(shù)不能直接被小腸吸收。宿主對(duì)Polyphenols 類化合物的生物利用度主要取決于腸道微生物的功能［48］。目前常見(jiàn)的Polyphenols 類化合物包括花青素（anthocyanins）、槲皮素（quercetin）、卵磷脂（urolithins）和雌馬酚（equol）等。

5. 1 Anthocyanins 及其他代謝產(chǎn)物 Anthocyanins作為黃酮類化合物，具有抗炎和抗氧化作用。機(jī)體攝入的膳食Anthocyanins 只有少部分被機(jī)體吸收，大量的Anthocyanins 通過(guò)微生物降解進(jìn)入結(jié)腸，釋放衍生物氰基-3-O-β-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-β-glucoside，Cy-3-G）［49］。研究證明，Anthocyanins 對(duì)心血管健康的積極作用包括抗血小板活性、通過(guò)一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）上調(diào) NO的合成促使血管舒張、保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等［50-52］。CHANBERS 等［53］對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-／-小鼠同時(shí)喂養(yǎng)含Anthocyanins的漿果，可增加小鼠CYP7A1 的表達(dá)，以此降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和甘油三酯濃度。

Cy-3-G 作為Anthocyanins 的代謝產(chǎn)物，可通過(guò)抗氧化、抗單核細(xì)胞浸潤(rùn)、升高血漿HDL-C 水平以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞RCT 等多種機(jī)制抑制早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成［54］。研究發(fā)現(xiàn)，給2 型糖尿病小鼠喂養(yǎng)含Cy-3-G 的麥芽糖后，小鼠肝臟中CYP7A1 mRNA的表達(dá)增加，血清膽固醇、肝臟膽固醇和甘油三酯表達(dá)下降，從而減輕了動(dòng)脈粥樣硬化［53］。

研究表明，Cy-3-G 經(jīng)過(guò)腸道微生物的作用可轉(zhuǎn)化為原兒茶酸（protocatechuic acid，PCA）。PCA 可通過(guò)抑制miR-10b 表達(dá)、增加膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）的表達(dá)，從而使巨噬細(xì)胞吞噬的LDL 膽固醇外流增加，進(jìn)而減輕 ApoE-／-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化［54］。另外，PCA已被證明可抑制ICAM1 和VCAM-1 依賴的單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，以及CCL2 介導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用［55］。PCA 還被證明可激活A(yù)MPK，并通過(guò)將A7r5 平滑肌細(xì)胞株阻滯于 G0／ G1細(xì)胞期，對(duì)VSMCs 的增殖產(chǎn)生抑制作用［56］。因此，PCA 可作為一種潛在的新分子用于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療。

沒(méi)食子酸（Gllaic acid，GA）是 Anthocyanins 的次生代謝產(chǎn)物，GA 及其衍生物已被證明具有多種潛在健康保護(hù)作用。尤其是其通過(guò)舒張血管和降壓來(lái)改善動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠中，GA 可通過(guò)磷酸化eNOS［57］和抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶來(lái)增加NO 水平，顯著降低大鼠的血壓［58］。

5. 2 Quercetin Quercetin 是黃酮類化合物的一個(gè)常見(jiàn)成員，廣泛存在于植物界。Quercetin 可作為超氧化物清除劑、羥基自由基清除劑以及脂質(zhì)過(guò)氧化物抑制劑［59］。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Quercetin 參與調(diào)節(jié)膽固醇的代謝。原因是Quercetin 能顯著提高肝臟中CYP7A1 的活性，促進(jìn)膽固醇對(duì)膽汁酸轉(zhuǎn)化；同時(shí)，增加肝臟中ABCG1 的表達(dá)，以此調(diào)節(jié)肝臟膽固醇外流［59］。給大鼠喂養(yǎng)含Quercetin 的食物后，發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟、心臟、腎臟和小腸中的膽固醇顯著降低［60］。

炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要途徑。Quercetin 能滅活人單核細(xì)胞中活化的NF-KB 因子，從而抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在人肥大細(xì)胞中，Quercetin 通過(guò)阻止 NF-κB p50 和p65亞基的核易位，以及巨噬細(xì)胞中IκB 激酶（inhibitors kappa B，IκB）α 蛋白的磷酸化，從而減少炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 的釋放，減輕炎癥反應(yīng)［61］。此外，Quercetin 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用還包括以下幾點(diǎn)［1］：①抑制煙酰胺-腺苷二核苷酸磷酸（nico-tinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶提高內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能障礙；②阻斷氧化酶，抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的形成，減輕氧化應(yīng)激；③下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1），穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。綜上所述，Quercetin 對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)功能包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激以及減輕血管內(nèi)皮功能障礙。

膳食類Quercetin 的代謝產(chǎn)物在動(dòng)脈損傷中表現(xiàn)出潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。槲皮素-3-葡萄糖醛酸（Quercetin-3-glucuronide，Q3GA）是 Quercetin 的代謝產(chǎn)物，在幾乎所有蔬菜和水果中均廣泛發(fā)現(xiàn)［62］。據(jù)報(bào)道，其通過(guò)抑制ISR-A1 和CD36 在RAW 264. 7細(xì)胞中的表達(dá)來(lái)抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成［63］。在PC12 細(xì)胞中，Q3GA 可明顯抑制活性氧的形成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中可能的危險(xiǎn)因素，保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［64］。

5. 3 Urolithins Urolithins 是腸道微生物代謝多酚的產(chǎn)物，據(jù)報(bào)道，Urolithins 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展具有重要影響。Urolithins 可分為UrolithinA 和UrolithinB，一方面，UrolithinA 可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-27 表達(dá)和ERK ／ PPA R-γ 途徑減輕 OX-LDL 誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙［65］，而且 UrolithinA 還通過(guò)激活 B 類清道夫受體Ⅰ（scavenger receptor class B typeⅠ，SR-BⅠ）和Nef2（negative regulation factor 2）信號(hào)通路在Wistar 大鼠中表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化的活性［66］。另一方面，UrolithinB 可減少脂質(zhì)斑塊的沉積，同時(shí)，UrolithinB和UrolithinB 硫酸鹽不僅負(fù)責(zé)增加SR-BI 和ABCA1的表達(dá)，還負(fù)責(zé)提高HDL 介導(dǎo)的膽固醇巨噬細(xì)胞外排能力［67］，因此，Urolithins 是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素。

5. 4 Equol Equol 是腸道細(xì)菌通過(guò)大豆苷元代謝產(chǎn)生的手性分子，屬于異黃酮類。據(jù)報(bào)道，其可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病［68］。研究發(fā)現(xiàn)，Equol 可通過(guò)激活核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-realated factor 2，Nrf2）信號(hào)通路來(lái)減少HFD喂養(yǎng)的APOE-／-小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化病變。血漿脂質(zhì)分析顯示，Equol 的干預(yù)降低了小鼠甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并同時(shí)增加了高密度脂蛋白-膽固醇［69］。此外，服用Equol 還可減少肝臟中的脂質(zhì)積累。因此，大豆苷元腸道微生物代謝物Equol 應(yīng)用于心血管健康和疾病預(yù)防具有重要的發(fā)展前景。

6 其 他

2，4，5-三甲氧基肉桂酸（2，4，5-trimethoxycinnamic acid）是α-沙酮主要的無(wú)毒代謝物，其能調(diào)節(jié)血脂、降低總膽固醇水平。研究發(fā)現(xiàn)，其能降低大鼠的高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平［70-71］。因此，該化合物作為潛在的低膽固醇和心血管保護(hù)因子，需進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，微生物代謝產(chǎn)物不僅可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能以及氧化應(yīng)激作用于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是通過(guò)兩種失調(diào)途徑—代謝無(wú)關(guān)途徑和代謝物依賴途徑發(fā)展起來(lái)的［72］。內(nèi)毒素血癥在代謝無(wú)關(guān)途徑中促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥狀態(tài)；代謝物依賴機(jī)制通過(guò)一些代謝產(chǎn)物，如TMAO、IS 的升高來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。通過(guò)上述研究可以得出 ，Butyric acid、Anthocyanins、PCA、GA、Quercetin、Q3GA、Equol 和 2，4，5-trimethoxycinnamic acid 可作為粥樣硬化的保護(hù)因子，這些代謝物有望進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。目前，代謝組學(xué)的發(fā)展使研究者可通過(guò)定量和定性來(lái)分析這些代謝物，但同時(shí)應(yīng)結(jié)合利用無(wú)菌小鼠、體外共培養(yǎng)系統(tǒng)和腸道器官技術(shù)等方法來(lái)更進(jìn)一步地了解腸道微生物代謝產(chǎn)物作用于機(jī)體的機(jī)制?，F(xiàn)今對(duì)于腸道微生物的研究，如益生菌治療和糞便移植的應(yīng)用仍非常有限，僅處于實(shí)驗(yàn)階段。因此，必須建立一種特定的治療方法來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物代謝物，最重要的是能在大型患者隊(duì)列中得到驗(yàn)證。進(jìn)一步確定這些代謝物的降解或半衰期，及其如何以劑量依賴性的方式影響宿主細(xì)胞。更全面地了解微生物群及其代謝物的作用，及其作用于疾病的機(jī)制，才能制定先進(jìn)的診斷策略和潛在的治療干預(yù)措施，以迎合未來(lái)個(gè)性化患者的臨床診療服務(wù)。