HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙患者腦血流灌注改變與臨床癥狀的相關(guān)性研究

軒 昂 付 暢 高永舉 史大鵬 王 莉 徐俊玲△

1）河南省人民醫(yī)院鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003 2）河南醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450000

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的慢性傳染病［1］。HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HIV associated neurocognitive disorders，HAND）是HIV 感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，可出現(xiàn)認(rèn)知、運動和行為功能異常［2］。依據(jù)神經(jīng)認(rèn)知功能的損害程度，HAND分為無癥狀神經(jīng)認(rèn)知功能損害，輕度神經(jīng)認(rèn)知功能損害和HIV相關(guān)癡呆［3］。HAND的發(fā)病機制仍尚未完全明確，既往研究認(rèn)為主要是由于HIV感染神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元的直接和間接損傷［4］。還有研究認(rèn)為HAND 患者在出現(xiàn)神經(jīng)元損傷的同時，相關(guān)功能腦區(qū)的血流灌注出現(xiàn)異常亦是其發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能損害的原因之一［5］，但既往研究未將HAND 患者腦區(qū)的異常血流灌注與其神經(jīng)認(rèn)知功能的損害程度進(jìn)行進(jìn)一步研究，缺少說服力。磁共振動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）是常用的研究腦血流灌注的影像學(xué)功能成像工具，可無創(chuàng)性檢測腦局部血流改變。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）在臨床中常被用來評估患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。本研究對一批HAND患者進(jìn)行MoCA檢查和ASL成像，探討HAND 患者局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）異常改變及其與MoCA 的相關(guān)性，以期為HAND 的發(fā)病機制研究提供一些影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017-01—2019-08在河南省人民醫(yī)院行血清學(xué)檢測呈HIV陽性、并經(jīng)國家指定實驗室確診的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，經(jīng)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，將符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的患者分為無癥狀神經(jīng)認(rèn)知功能損害組（無癥狀組）20例，男12例，女8例，年齡（36.3±1.7）歲；輕度神經(jīng)認(rèn)知功能損害組（輕度組）18 例，男10 例，女8 例，年齡（37.4±2.1）歲；HIV相關(guān)癡呆組（癡呆組）17例，男9例，女8 例，年齡（38.1±3.2）歲。所有患者CD4+T 淋巴細(xì)胞均＜200個/mm3。同時招募30例年齡、性別匹配的健康志愿者為對照組，其中男17例，女13 例，年齡（35.2±3.9）歲。4 組年齡（F=0.56，P=0.24）、性別（χ2=0.01，P=0.37）方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

所有受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）能夠接受和配合神經(jīng)心理量表評估及功能MRI 檢查；（2）常規(guī)頭顱MRI 掃描顯示無明確異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在失語、聽力障礙或其他障礙不能配合檢查者；（2）存在嚴(yán)重焦慮、抑郁等其他精神心理疾病，其他原因引起的癡呆、長期服用影響認(rèn)知功能的藥物者；（3）存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重腦血管病患者；（4）存在嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；（5）存在MRI檢查禁忌證者。

本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，所有受試者入組前均簽署知情同意書。

1.2 神經(jīng)心理量表評估在神經(jīng)心理專家的監(jiān)督下，由1名培訓(xùn)合格的評測員采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表對所有受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，檢查項目涉及7個方面：注意力與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，總分＜26 分提示存在認(rèn)知功能損害。

1.3 MRI 掃描采用美國GE Discovery MR 750磁共振掃描儀進(jìn)行成像，掃描時受試者保持清醒、閉眼、安靜平臥于檢查床，不執(zhí)行特定任務(wù)。以海綿墊固定受試者的頭部，納米海綿球塞耳。采集線圈采用8 通道顱腦線圈。掃描序列包括3D-T1、T2、FLAIR 和3D-ASL。采集參數(shù)為TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI=450 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256，層厚1 mm，采集次數(shù)=1，掃描層數(shù)156 層。3D-ASL序列采集參數(shù)為TR=500 ms，TE=11.3 ms，TI=1 400 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=64×64，層厚5 mm，采集次數(shù)=2，掃描層數(shù)20層。

1.4 3D-ASL 圖像的數(shù)據(jù)處理采用ASLtbx軟件對ASL 圖像進(jìn)行預(yù)處理，包括頭動校正、配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)空間、空間平滑（8 mm）、ASL 腦血流量量化等。利用SPM8 軟件對量化的ASL 腦血流量分別進(jìn)行3組患者和對照組的體素進(jìn)行兩樣本t 檢驗，選取FWE 校正P 值＜0.05，且體素范圍≥10 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，最終分別獲得3組患者較對照組局部血流差異圖。利用REST 軟件提取各激活腦區(qū)的局部腦血流量值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。呈正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；變量間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組MoCA 評分比較對4 組受試者的MoCA量表總分進(jìn)行單因素方差分析顯示，4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3.126，t=0.002），多重比較（LSD-t檢驗）顯示，MoCA量表總分癡呆組分別小于輕度組（t=—2.532，P=0.031）、無癥狀組（t=—2.764，P=0.012）及對照組（t=—2.981，P=0.008），輕度組分別小于無癥狀組（t=—2.393，P=0.042）及對照組（t=—2.612，P=0.024），無癥狀組小于對照組（t=—2.703，P=0.018），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 無癥狀組、輕度組和癡呆組與對照組間MoCA評分比較 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

表1 無癥狀組、輕度組和癡呆組與對照組間MoCA評分比較 （±s）Table 1 Comparison of MoCA scale scores about the four groups （±s）

組別無癥狀組輕度組癡呆組對照組F值P值量表總分19.81±1.20 17.11±1.10 16.18±2.11 27.34±1.20 3.126 0.002注意力與集中3.43±0.61 3.21±0.52 3.10±0.81 4.21±0.60 2.761 0.032執(zhí)行功能3.45±0.16 2.82±0.16 2.10±0.11 4.12±0.21 2.015 0.045記憶3.50±0.41 3.40±0.51 3.20±0.32 4.34±0.31 2.612 0.034語言1.70±0.31 1.40±0.41 1.20±0.61 1.83±0.24 1.876 0.113視空間技能3.40±0.30 2.60±0.12 2.10±0.32 4.21±0.33 1.269 0.221抽象思維1.01±0.32 0.90±0.31 0.71±0.41 1.76±0.24 2.431 0.041計算和定向力3.18±0.32 2.87±0.43 2.10±0.78 4.60±0.68 1.544 0.126

2.2 rCBF 差異腦區(qū)無癥狀組左側(cè)額上回（體素值為18）、左側(cè)額中回（體素值為20）rCBF 均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。輕度組左側(cè)額上中回（體素值分別為34、28）、右側(cè)額上回（體素值為23）、左側(cè)顳上回（體素值為19）、左側(cè)前扣帶回（體素值為16）、左側(cè)豆?fàn)詈耍w素值為14）rCBF均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。癡呆組左側(cè)額上中回（體素值分別為48、40）、右側(cè)額上中回（體素值分別為39、28）、左側(cè)顳上回（體素值為30）、左側(cè)前扣帶回（體素值為27）、左側(cè)豆?fàn)詈耍w素值為26）及左側(cè)海馬rCBF（體素值為18）均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2和圖1。

圖1 HAND組較對照組腦血流灌注減低腦區(qū)示意圖 A：無癥狀組雙側(cè)額上回；B：輕度組右側(cè)額上回、左側(cè)額中上回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)顳上回、左側(cè)豆?fàn)詈?；C：癡呆組雙側(cè)額上中回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)顳上回、左側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)海馬Figure 1 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the control group. A：Asymptomatic neurocognitive impairment group，bilateral superior frontal gyrus; B：Mild neurocognitive impairment group，left superior frontal gyrus，left middle frontal gyrus，right superior frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus and left lenticular nucleus; C：HIV-related dementia group，bilateral superior and middle frontal gyrus，left superior temporal gyrus，left anterior cingulate gyrus，left lenticular nucleus and left hippocampus

表2 無癥狀組、輕度組和癡呆組較對照組腦血流灌注減低腦區(qū)Table 2 The cerebral areas with reduced RBF in the HAND patients groups compared with the normal control group

2.3 AIDS 組異常腦區(qū)rCBF 與MoCA 評分的相關(guān)性無癥狀組左側(cè)額上回rCBF 與患者注意與集中因子分呈正相關(guān)（r=0.522，P=0.039）。輕度組左側(cè)額上回rCBF 與患者注意與集中及抽象思維因子分均呈正相關(guān)（r=0.613、0.531，P=0.021、0.031），左側(cè)額中回rCBF 與患者執(zhí)行功能及抽象思維因子分均呈正相關(guān)（r=0.542、0.575，P=0.029、0.024），右側(cè)額上回rCBF 與患者抽象思維因子分呈正相關(guān)（r=0.671，P=0.016）。癡呆組左側(cè)額上回rCBF 與患者M(jìn)oCA 總分、注意與集中及抽象思維因子分均呈正相關(guān)（r=0.723、0.764、0.695，P=0.007、0.005、0.009），左側(cè)額中回rCBF 與患者M(jìn)oCA 總分、執(zhí)行功能及抽象思維因子分均呈正相關(guān)（r=0.692、0.628、0.710，P=0.009、0.019、0.008），右側(cè)額上回rCBF 與MoCA 總分、患者抽象思維因子分呈正相關(guān)（r=0.752、0.641，P=0.006、0.017），左側(cè)顳上回rCBF 與患者記憶及視空間技能因子分均呈正相關(guān)（r=0.590、0.652，P=0.027、0.016）。見表3。

表3 無癥狀組、輕度組和癡呆組異常腦區(qū)rCBF與MoCA評分的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis between rCBF value and MoCA total score and factor score in different brain regions of HAND patients groups

3 討論

HAND 是HIV 感染神經(jīng)系統(tǒng)的主要并發(fā)癥，通常影響患者的注意力、工作記憶和執(zhí)行功能，對職業(yè)和心理社會功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響［6-7］。目前HAND的發(fā)病機制尚不完全清楚，既往研究認(rèn)為HAND 發(fā)病機制有以下三點：（1）HIV 通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷；（2）HIV 在腦內(nèi)持續(xù)低水平復(fù)制激活單核/巨噬細(xì)胞和（或）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等導(dǎo)致免疫系統(tǒng)病理性變化；（3）具有神經(jīng)毒副反應(yīng)的抗病毒藥物引起神經(jīng)細(xì)胞損傷［8］。有研究認(rèn)為HAND 患者在出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞損傷的同時，相關(guān)功能腦區(qū)的血流灌注出現(xiàn)異常亦是其發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能損害的原因之一［5］，但既往研究未將HAND患者腦區(qū)的異常血流灌注與其神經(jīng)認(rèn)知功能的損害程度進(jìn)行進(jìn)一步研究，缺少說服力。目前研究腦組織血流灌注改變的方法主要有兩種：（1）動態(tài)磁敏感增強、PET/CT、SPECT 等技術(shù)，這些檢查或費用昂貴，或?qū)ι眢w有創(chuàng)傷，或有電離輻射，使其臨床應(yīng)用受限；（2）BOLD 和ASL技術(shù)均利用內(nèi)源性示蹤劑標(biāo)記，對身體無創(chuàng)傷，其中BOLD信號所受的不可控影響因素較多，如血氧飽和度、血紅細(xì)胞比積、氧耗量、腦回淺表靜脈等［9］，而ASL 較BOLD 有其優(yōu)勢：ASL 技術(shù)比BOLD 技術(shù)的定位能力更好，因在BOLD信號采集中小靜脈的信號起重要作用，而ASL 技術(shù)可以反映標(biāo)記的動脈血進(jìn)入腦組織毛細(xì)血管床的情況；ASL技術(shù)可定量測量腦局部血流量值。因此，ASL作為無外源性造影劑、無電離輻射、操作簡單方便、重復(fù)性高、易

于疾病隨訪的技術(shù)，可以更方便有效地用于評估腦部相關(guān)疾病的血流灌注情況［10-13］。蒙特利爾認(rèn)知評估量表在臨床中常被用來評估患者的神經(jīng)認(rèn)知功能，檢查項目包括注意力與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力7 個方面，能夠全面地反映患者的神經(jīng)認(rèn)知功能狀況。本研究對一批有不同程度神經(jīng)認(rèn)知功能損害的HAND 患者進(jìn)行MoCA檢查和ASL成像，觀察其局部腦血流量異常改變及其與MoCA 的相關(guān)性，以期為HAND的發(fā)病機制研究提供一些影像學(xué)依據(jù)。

HIV感染可引起患者的神經(jīng)精神癥狀，導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能損害，在腦功能成像上常表現(xiàn)為涉及的相關(guān)腦區(qū)的腦局部血流灌注下降。ANCES等［14］研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染的神經(jīng)認(rèn)知功能損害患者豆?fàn)詈瞬坏玶CBF下降且有形態(tài)上的輕度萎縮，同時有神經(jīng)精神癥狀組較無神經(jīng)精神癥狀組rCBF 下降程度更嚴(yán)重。TOWGOOD等［15］研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者的額葉中縫線及左側(cè)額葉邊緣局部腦區(qū)rCBF 下降，且相較于右側(cè)大腦半球，rCBF下降的腦區(qū)主要集中在左側(cè)大腦半球。NARVID 等［16］對19 例60 歲以上的老年HIV 感染患者及13 例年齡匹配的健康對照者進(jìn)行ASL研究，結(jié)果顯示雙側(cè)顳葉、頂葉和枕葉腦血流灌注減低，且具有特定的模式。HADDOW 等［17］研究顯示HIV 感染患者的尾狀核、丘腦、額葉皮層及枕葉皮層rCBF 減低。既往研究結(jié)果不一致，究其原因可能為：（1）研究對象不盡相同，多數(shù)研究對象的年齡跨度較大，亦有些研究的對象選取60歲以下或60歲以上的特定人群；（2）大部分研究未對研究對象的神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度進(jìn)行分組，研究對象群組的神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度不一致，且既往研究未將HAND患者腦區(qū)的異常血流灌注與其神經(jīng)認(rèn)知功能的損害程度進(jìn)行進(jìn)一步相關(guān)性研究。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HAND患者的腦血流灌注總體下降，主要集中在額顳葉、扣帶回、豆?fàn)詈思昂ｑR，且隨著患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度的加重，腦血流灌注下降的程度及范圍亦在增加，額顳葉相關(guān)腦區(qū)的rCBF與相應(yīng)的認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)（扣帶回、豆?fàn)詈思昂ｑR均為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分）是參與大腦高級認(rèn)知活動的一個重要組成部分，在認(rèn)知行為中起重要作用［18-20］。上述腦區(qū)的血流灌注下降與認(rèn)知行為的損害有密切關(guān)系，不同腦區(qū)的功能下降又與其認(rèn)知行為的不同表現(xiàn)方面密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HAND患者額葉相關(guān)腦區(qū)的血流下降與其注意與集中、執(zhí)行功能及抽象思維因子分具有相關(guān)性。前額葉皮層常被認(rèn)為與抽象思維及高級智慧有密切關(guān)系［21］。因此，前額葉的病理學(xué)改變可能對神經(jīng)活動有密切的影響。左側(cè)額葉的病變可能影響言語記憶，右側(cè)額葉則影響非言語記憶［22］，包括腦灌注在內(nèi)的多種腦功能研究均顯示，HAND患者的額葉腦功能是下降的。本研究還發(fā)現(xiàn)HAND 患者左側(cè)顳上回rCBF與記憶及視空間技能因子分具有相關(guān)性，顳葉的主要功能與聽覺、視覺、語言的理解、記憶和精神活動相關(guān)［23-24］，該區(qū)的腦功能活動下降可能提示HAND 患者已經(jīng)或?qū)⒁喜⒁恍┮曈X、聽覺及記憶缺陷。

本研究應(yīng)用MoCA 量表和ASL 技術(shù)發(fā)現(xiàn)HAND患者存在腦局部血流灌注下降，且隨著患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度的加重，腦血流灌注下降的程度及范圍亦在增加，額顳葉相關(guān)腦區(qū)的rCBF 與相應(yīng)的認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，為HAND 的發(fā)病機制研究提供一些影像學(xué)依據(jù)。本研究存在一些不足之處，如病例數(shù)尚欠缺、量表設(shè)計尚不全面等，導(dǎo)致研究結(jié)論尚需進(jìn)一步補充，在今后的研究中將進(jìn)一步完善，以期獲得更可靠的結(jié)果。