梗阻性結(jié)直腸癌支架置入后擇期行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的Meta分析

高瞻鵬，姬 哲，董勝利

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，山西 太原，030001)

結(jié)直腸癌是全球第四常見的惡性疾病，也是第五大常見的癌癥相關(guān)死亡原因[1]。約30%的結(jié)直腸癌患者可能出現(xiàn)梗阻，需立即減壓[2]。隨著近年結(jié)直腸癌患者的增加，結(jié)直腸梗阻發(fā)生率也在不斷增加。結(jié)直腸癌梗阻是嚴(yán)重的急腹癥，與擇期手術(shù)相比，急診手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率更高，大多數(shù)情況下必須造口[3]。腹腔鏡手術(shù)是結(jié)直腸癌的首選治療方式，其腫瘤安全性、手術(shù)效果優(yōu)于開腹手術(shù)[4-5]。然而，對于腫瘤晚期、梗阻性腸擴(kuò)張、明顯腹膜炎或嚴(yán)重粘連的患者，開腹手術(shù)仍被認(rèn)為是主要的治療方法；這些患者行腹腔鏡手術(shù)在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性或不可能實(shí)施[6]。此外，在這些情況下，腹腔鏡手術(shù)的腫瘤安全性并不能完全得到保證[7]。自20世紀(jì)90年代首次報道使用結(jié)腸支架用于緩解急性結(jié)腸梗阻以來，結(jié)腸支架越來越多地被用作后續(xù)擇期手術(shù)的橋梁。支架成功置入后，可對患者進(jìn)行整體選擇性治療，減少功能性造口的概率[8-9]，而且有相對充足的時間改善患者的營養(yǎng)狀況，通過對患者進(jìn)行必要的檢查及恰當(dāng)?shù)男g(shù)前分期，從而避免不必要的手術(shù)探查。然而，支架置入對腫瘤長期預(yù)后的影響仍不清楚，并且支架置入后的手術(shù)入路尚無明確共識。在日本進(jìn)行的一項問卷調(diào)查結(jié)果顯示，70.1%的結(jié)直腸癌患者置入支架后施行腹腔鏡手術(shù)，且這一比例仍在快速上升[10]。此外，支架置入后至確定手術(shù)的時間間隔、技術(shù)難度及其他一些問題都有待商榷。對于梗阻性結(jié)直腸癌患者，支架置入后擇期手術(shù)與急診開腹手術(shù)在腫瘤學(xué)結(jié)果方面具有可比性[9]。然而，比較支架置入后擇期行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)療效的研究較少。鑒于此，本研究旨在比較腸道支架置入后腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療梗阻性結(jié)直腸癌的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 以“結(jié)直腸癌”“支架”“腹腔鏡手術(shù)”“開腹手術(shù)”“colorectal cancer”“stent”“l(fā)aparoscopic surgery”“open surgery”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、Cochrane Library、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，對納入研究及以前發(fā)表的系統(tǒng)綜述參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工評估，并輔以手工檢索，以發(fā)現(xiàn)遺漏的研究。檢索文獻(xiàn)時間從建庫至2021年5月8日，對文獻(xiàn)類型并不加以限制，而是進(jìn)行人工篩選。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料證實(shí)，為可切除且伴有梗阻癥狀的結(jié)直腸癌；(2)文獻(xiàn)中對比了支架聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)(實(shí)驗(yàn)組)與支架聯(lián)合開腹手術(shù)(對照組)的療效；(3)結(jié)局指標(biāo)至少包含以下中的一項：①長期療效：總生存期、無病生存期、復(fù)發(fā)率；②短期療效：手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間、總體并發(fā)癥；(4)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)、前瞻性隊列研究、回顧性病例對照研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不含對照組；(2)數(shù)據(jù)不完整；(3)重復(fù)檢出或內(nèi)容相似的文獻(xiàn)；(4)綜述與薈萃分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 審查納入研究的全文后，由兩位作者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并交叉所有結(jié)果，若出現(xiàn)分歧，則第三位審查者加入討論。收集的數(shù)據(jù)包括一般研究特征(如作者、發(fā)表年份、研究類型、患者數(shù)量)、臨床特征(如腫瘤位置、腫瘤臨床TNM分期)、觀察結(jié)局指標(biāo)(如總生存期、無病生存期、復(fù)發(fā)率、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間、總體并發(fā)癥)。納入的文獻(xiàn)根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表[11]進(jìn)行質(zhì)量評估，評分≥5分認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 利用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析。二分類變量資料選用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量資料選用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，生存資料則選用風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以I2檢驗(yàn)對文獻(xiàn)資料進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，表明異質(zhì)性不明顯，采用固定效用模型進(jìn)行分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性潛在的來源通過敏感性分析探索。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評價 通過中英文數(shù)據(jù)庫共檢出文獻(xiàn)161篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)32篇，通過閱讀標(biāo)題與摘要，剔除不相關(guān)及非臨床研究的文獻(xiàn)101篇，進(jìn)一步閱讀全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)20篇，其中包括2篇評分較低的文獻(xiàn)(通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價)，最終納入符合條件的文獻(xiàn)8篇[12-19]。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入合格的文獻(xiàn)共8篇，其中英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)2篇，包括1篇前瞻性隊列研究及7篇回顧性病例對照研究，共623例患者入選，包括實(shí)驗(yàn)組303例、對照組320例。各研究的基本特征(作者、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)組與對照組例數(shù)、腫瘤位置、腫瘤的臨床分期)見表1。共對比9項結(jié)局指標(biāo)(總生存期、無病生存期、復(fù)發(fā)率、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間、總體并發(fā)癥)。此外，我們還將各并發(fā)癥(吻合口漏、切口感染、腸梗阻)進(jìn)行了分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，故未進(jìn)行報道。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 3年總生存期與3年無病生存期 8項研究中4項[12,17-19]報道了總生存期，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型對匯總的HR進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=0.99)，見圖2。3項研究[12,17,19]報道了無病生存期，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組無病生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=1.00)，見圖3。

圖2 兩組總生存期的Meta分析

圖3 兩組無病生存期的Meta分析

2.3.2 復(fù)發(fā)率 3項研究[12,16-17]報道了復(fù)發(fā)率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型對匯總的OR進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.86，95%CI：0.43～1.70，P=0.66)，見圖4。

圖4 兩組復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.3 手術(shù)時間 8項研究[12-19]報道了手術(shù)時間，各研究間異質(zhì)性較大(I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對匯總的WMD進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組手術(shù)時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=30.68，95%CI：18.32～43.04，P<0.00001)。見圖5。

圖5 兩組手術(shù)時間的Meta分析

2.3.4 術(shù)中失血量 6項研究[12-14,16,18-19]報道了術(shù)中失血量，各研究間異質(zhì)性較大(I2=54%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對匯總的WMD進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)中失血量少于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-40.18，95%CI：-63.60～-16.76，P=0.0008)。見圖6。

圖6 兩組術(shù)中失血量的Meta分析

2.3.5 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 3項研究[15,18-19]報道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型對匯總的WMD進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.58，95%CI：-0.83～2.00，P=0.42)。見圖7。

圖7 兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量的Meta分析

2.3.6 術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間 3項研究[12,15-16]報道了術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型對匯總的WMD進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.06，95%CI：-1.46～-0.66，P<0.00001)。見圖8。

圖8 兩組術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間的Meta分析

2.3.7 總體并發(fā)癥 6項研究[12-17]報道了總體并發(fā)癥，各研究間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型對匯總的OR進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總體并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.61，95%CI：0.34～1.10，P=0.10)。見圖9。

圖9 兩組總體并發(fā)癥的Meta分析

2.3.8 術(shù)后住院時間 8項研究[12-19]報道了術(shù)后住院時間，各研究間異質(zhì)性較大(I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對匯總的WMD進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-3.52，95%CI：-5.66～-1.39，P=0.001)。見圖10。

圖10 兩組術(shù)后住院時間的Meta分析

3 討 論

在梗阻性結(jié)直腸癌的治療中，人們對支架置入越來越感興趣的原因是其能迅速緩解梗阻癥狀，將急診手術(shù)轉(zhuǎn)化為擇期手術(shù)，允許對患者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)哪[瘤分期、良好的腸道準(zhǔn)備，使腹腔鏡手術(shù)變?yōu)榭赡?，術(shù)后可盡快進(jìn)行化療。除緩解梗阻，術(shù)前支架置入增加了一期手術(shù)切除的可能性，從而無需臨時造口[20]。但置入支架對擇期手術(shù)的作用仍存在爭議。歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會指南目前并不推薦將腸道支架置入作為有癥狀的梗阻性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這是因?yàn)橹Ъ苤萌雽δ[瘤長期預(yù)后的影響尚不確定[21]。一項Meta分析顯示[22]，支架置入與接受急診手術(shù)的患者在腫瘤長期預(yù)后方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，F(xiàn)oo等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，支架置入甚至?xí)?dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率增加(RR=1.425，95%CI：1.002-2.028，P=0.049)。然而，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于梗阻性結(jié)直腸癌的指南卻顯示，有研究[8,9]表述了支架置入的可行性與腫瘤學(xué)安全性，因在某些病例中，其可為后期手術(shù)起到橋梁作用。

盡管存在爭議，腸道支架置入技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于臨床，但支架成功置入及腸道減壓后，微創(chuàng)的進(jìn)一步治療方案卻未很好地確定[24]。雖然腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，且大部分文獻(xiàn)報道腔鏡手術(shù)在短期收益方面可達(dá)到與開腹手術(shù)相同的效果[25-26]，但由于腸道膨脹、手術(shù)視野差、結(jié)腸脆性等導(dǎo)致手術(shù)空間不足，結(jié)腸梗阻被認(rèn)為是腹腔鏡手術(shù)的相對禁忌證。此外，由于引起管腔梗阻的腫瘤多為局部進(jìn)展期，且腫瘤體積龐大，支架聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)的難度可能增加。相比之下，開腹手術(shù)操作簡單，適于多發(fā)疾病或突發(fā)情況，但對患者創(chuàng)傷大，術(shù)后康復(fù)較慢[27]。因此，我們試圖通過Meta分析比較支架置入后擇期行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療梗阻性結(jié)直腸癌的療效，從而為臨床工作提供依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組手術(shù)時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=85%，P<0.00001)?？紤]可能與腹腔鏡下操作難度大有關(guān)。不僅如此，Balagué等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，支架置入后會導(dǎo)致相關(guān)腸段僵化，使其剝離較平時困難，這也可能是影響手術(shù)時間的原因之一。該結(jié)果異質(zhì)性較大，我們通過逐篇排除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果并未發(fā)生明顯變化，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)組術(shù)中失血量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。初始該結(jié)果異質(zhì)性較大(I2=90%)，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08)。我們通過逐篇排除的方法進(jìn)行敏感性分析，剔除其他文獻(xiàn)時結(jié)果未發(fā)生明顯改變，剔除盧清平等[15]的研究后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性下降較為明顯(I2=54%)，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0008)，因此剔除此篇文章。仔細(xì)瀏覽全文后，考慮與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)水平相關(guān)。該結(jié)果仍有待于更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0，P<0.00001)。這可能與腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、避免了開腹手術(shù)對腸管的反復(fù)牽拉有關(guān)。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后住院時間亦短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=91%，P=0.001)。這與Stipa等[29]的研究結(jié)果一致，支架聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可達(dá)到傳統(tǒng)腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)相似的療效，在該研究中，與開腹組相比，腹腔鏡組術(shù)后住院時間更短。這可能與腹腔鏡手術(shù)操作精細(xì)、對患者創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)較快有關(guān)。

此外，在長期療效(總生存期、無病生存期、復(fù)發(fā)率)及淋巴結(jié)清掃數(shù)量、總體并發(fā)癥方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；這表明與支架聯(lián)合開腹手術(shù)相比，支架聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)是安全、可行的，并不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，亦不會對遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生不利影響。

對于梗阻性結(jié)直腸癌，支架置入后手術(shù)切除是一個有吸引力的治療選擇。然而，梗阻性結(jié)直腸癌患者支架置入后與后續(xù)手術(shù)之間的最佳間隔時間仍不清楚，這也是決定手術(shù)入路、影響腫瘤預(yù)后的可控制因素。過早行手術(shù)治療，常導(dǎo)致腸管恢復(fù)不佳，使中轉(zhuǎn)開腹率、造口率升高[27]。并且在van Hooft等[30]的一項多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中，間隔時間為5～14 d，他們發(fā)現(xiàn)，支架置入與手術(shù)的間隔時間較短時，吻合口漏的風(fēng)險較高。此外，在Matsuda等[31]的回顧性研究中，通過多變量分析，支架置入與手術(shù)之間的短時間間隔被確定為術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因子。從理論上講，支架置入與確定手術(shù)之間的延遲間隔可更好地恢復(fù)、改善患者的營養(yǎng)狀況，從而降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但這可能增加支架相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，并使擇期手術(shù)因更多的腫瘤局部浸潤、纖維化而更加困難[32]。Ho等[33]的研究報道，9～14 d的間隔是最佳的，并且他們指出，如果間隔時間>2周，會導(dǎo)致不可忽視的腫瘤周圍炎癥、纖維化粘連，進(jìn)而增加手術(shù)風(fēng)險。因此，支架置入后手術(shù)時間的選擇顯得尤為重要。此外，Kim等[19]的研究顯示，輔助化療是唯一與總生存期、無病生存期相關(guān)的因素。這與此前的研究結(jié)果一致，即輔助化療對Ⅱ期疾病、高危因素患者及Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有益[34-35]。這表明，對于梗阻性結(jié)直腸癌患者，無論腫瘤分期如何，即使是在支架置入充分腸道減壓后，也應(yīng)推薦輔助化療。

本研究尚存在一定局限性：(1)納入的文獻(xiàn)均為回顧性病例對照研究或前瞻性隊列研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較低；(2)目前尚無確定手術(shù)入路的客觀標(biāo)準(zhǔn)(無論腹腔鏡手術(shù)抑或開放手術(shù))，這完全取決于術(shù)者的判斷，可能導(dǎo)致選擇偏倚；(3)部分文獻(xiàn)中樣本量較小，由此導(dǎo)致的較差的統(tǒng)計能力可能妨礙本研究結(jié)果的普遍化。

總之，支架置入后擇期行腹腔鏡手術(shù)治療梗阻性結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)期療效與開腹手術(shù)相近，近期療效略具優(yōu)勢。但仍需進(jìn)一步的大規(guī)模、精心設(shè)計的研究以得出更確定的結(jié)論。此外，需進(jìn)一步確定支架置入后至手術(shù)的時間間隔，且治療成功后應(yīng)考慮術(shù)后化療。