《中醫(yī)方劑大辭典》中治療失眠方劑的用藥規(guī)律分析

魏云強(qiáng) 何榮平 呂 靜 李靈穎 王 明 王孝林 魏艾玲 何渝煦

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

失眠是指主觀上雖有適宜的睡眠時(shí)間和睡眠環(huán)境，但仍不滿足于睡眠時(shí)間和/或睡眠質(zhì)量，影響白天的社會(huì)功能。主要癥狀為睡眠困難(睡眠潛伏期>30 min)、睡眠維持障礙(整晚醒來次數(shù)>2次)、總睡眠時(shí)間(一般<6.5 h)、早醒、睡眠質(zhì)量下降，同時(shí)伴有疲勞、抑郁或易怒、認(rèn)知障礙等的日間功能障礙[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球睡眠障礙的發(fā)病率為27%。根據(jù)中國睡眠研究會(huì)2016年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，有3億多中國人患有睡眠障礙，中國成年人失眠的發(fā)病率多達(dá)38.2%，而且這一數(shù)據(jù)還在逐年增加[2]。隨著現(xiàn)代化社會(huì)競爭壓力的加劇以及人們生活節(jié)奏的不斷加快，失眠已逐漸成為困擾現(xiàn)代人身體健康的重要問題。失眠的發(fā)病機(jī)制是由于大腦的某些核團(tuán)、神經(jīng)遞質(zhì)、遞質(zhì)系統(tǒng)、生長因子、激素類等物質(zhì)在環(huán)境、心理、疾病、藥物以及遺傳等因素的影響下作用于人體的睡眠中樞，導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常，從而導(dǎo)致失眠[3]。西醫(yī)治療失眠主要通過重塑睡眠-覺醒節(jié)律，藥物主要包括苯二氮卓類、三環(huán)類抗抑郁藥、褪黑素等，由于部分藥物存在成癮、依賴、宿醉等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制甚至停藥[1]。失眠在中醫(yī)學(xué)中被稱為“不寐”等，人的正常睡眠乃陰陽之氣自然而有規(guī)律的轉(zhuǎn)化的結(jié)果，多為情志所傷、勞逸失調(diào)、飲食不節(jié)、久病體虛等因素影響；病機(jī)總屬陽盛陰衰，陰陽失交；病位在心，與肝、脾、腎關(guān)系密切；病性有虛有實(shí)，且虛多實(shí)少；治療以補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整臟腑陰陽為原則[4]?，F(xiàn)代文獻(xiàn)研究[5-14]表明，中醫(yī)藥治療失眠具有明顯的優(yōu)勢，方法的多樣性也為臨床實(shí)踐提供了多種選擇。為了進(jìn)一步總結(jié)歷代醫(yī)家治療失眠的用藥經(jīng)驗(yàn)，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，系統(tǒng)分析了《中醫(yī)方劑大辭典》中失眠方劑的用藥規(guī)律，并以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo),客觀總結(jié)其處方規(guī)律，為失眠的臨床治療和研究提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選 選取《中醫(yī)方劑大辭典》[15]中收錄的治療失眠方藥為研究資料，剔除食療方劑及特定用藥對象方劑，如：柏子仁粥、治老人不寐丸等。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中華人民共和國藥典》[16]《中華本草》[17]和《中藥學(xué)》[18]記載的中藥名稱，在《中醫(yī)方劑大辭典》中治療失眠的方藥，對同一種中藥的不同部位、同一種中藥的不同名稱以及因品種、地域、炮制等不同而產(chǎn)生的不同中藥名稱進(jìn)行了嚴(yán)格性統(tǒng)一規(guī)范，如丹砂、光明砂、辰砂統(tǒng)稱朱砂，小草、棘菀、葽繞統(tǒng)稱遠(yuǎn)志，破故紙、和蘭莧、胡韭子統(tǒng)稱補(bǔ)骨脂，炙甘草、粉甘草、生甘草等統(tǒng)稱甘草，真珠、明珠母統(tǒng)稱珍珠母，黃耆統(tǒng)稱黃芪等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)上述專著[16-18]中所載的中藥名稱，條參、海粉、雞子黃、秫米等均未被記載，且剔除食療方劑及特定用藥對象方劑，如家秘膽星丸、治老人不寐丸等，均不予錄入數(shù)據(jù)庫與納入本研究。

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立 對符合篩選要求、規(guī)范化的中藥功效、類別、藥性、藥味及歸經(jīng)等數(shù)據(jù)采用二分類量化方法進(jìn)行處理，每種中藥按“否=0，是=1”賦值，輸入excel建立原始數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫。在整個(gè)錄入過程中，采用雙人輸入法，對處方的序號(hào)、其藥物組成、所涉及的中藥功效、類別、性味、歸經(jīng)分別進(jìn)行錄入和校對，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對用藥頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，處方頻率=出現(xiàn)頻次/方劑總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/中藥總頻次，采用Weka 3.8使用Apriori算法分析中藥潛在性關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

通過以上方法，共收錄《中醫(yī)方劑大辭典》中治療失眠方劑58首，其中涉及中藥98味，累計(jì)使用中藥總頻次509次，藥性總頻次509次，藥味總頻次692次，歸經(jīng)總頻次1525次。

2.1 高頻中藥使用分布 使用頻次>10的中藥分別為人參、甘草、酸棗仁、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志等16味藥，以上中藥累計(jì)使用頻次301次，占總用藥物總頻次(509次)的59.14%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

表1 治療失眠的高頻中藥頻數(shù)分布表

2.2 高頻中藥類別分布 使用頻次>10的中藥類別分別為補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥等11藥別。其中補(bǔ)虛藥類>安神藥類>清熱藥類>化痰止咳平喘藥類，以上藥類的中藥累計(jì)使用頻次380次，占總用藥物頻次(509次)的74.66%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。

表2 治療失眠的中藥類別歸類分布表

2.3 高頻中藥藥性分布 使用頻次>10的中藥藥性分布為溫性、寒性、平性。其中溫性藥類>寒性藥類，使用頻次342次，占藥性總頻次(509次)的67.19%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。

表3 治療失眠的中藥藥性歸類分布表

2.4 高頻中藥藥味分布 使用頻次>10的藥物藥味分布為甘味、苦味、辛味、酸味、淡味、咸味、澀味。其中甘味>苦味>辛味>酸味>淡味，以上藥味的藥物累計(jì)使用頻次662次，累計(jì)占藥味總頻次(692次)的95.66%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。

表4 治療失眠的中藥藥味歸類分布表

2.5 高頻中藥歸經(jīng)分布 使用頻次>10的中藥歸經(jīng)分布為心經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)等8條經(jīng)絡(luò)。其中心經(jīng)>肺經(jīng)>脾經(jīng)>腎經(jīng)，以上歸經(jīng)的中藥累計(jì)使用頻次1040次，累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次(1525次)的68.20%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。

表5 治療失眠的中藥歸經(jīng)歸類分布表

2.6 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的是從數(shù)據(jù)集中分析數(shù)據(jù)項(xiàng)之間潛在的強(qiáng)規(guī)則，揭示其中蘊(yùn)含的有價(jià)值性規(guī)律。本研究選取10%最小支持度、70%最小置信度和1最大前項(xiàng)數(shù)來分析關(guān)聯(lián)規(guī)則；根據(jù)所得藥對、藥組配伍規(guī)則結(jié)果，見表6；根據(jù)藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用可視化中心度圖繪制的方式將藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來。如圖1所示。

圖1 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則圖注：方形越大，則該藥出現(xiàn)的頻次越高；連線越多，代表該藥組合的關(guān)聯(lián)程度越高

表6 治療失眠的藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

本研究對《中醫(yī)方劑大辭典》中所載部分治療失眠的方劑58首進(jìn)行了深入的挖掘和分析，共涉及中藥98味，總結(jié)了其類別、功效、藥性、藥味及歸經(jīng)等特征因素與失眠的治療有一定的關(guān)聯(lián)規(guī)律，從而為臨床醫(yī)生遣方用藥提供重要的參考依據(jù)。然而，這種方法仍然是建立在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的基礎(chǔ)上的，中醫(yī)師需對患者的疾病進(jìn)行辨證論治后方可遣方用藥，離開這一理法則意義不大。根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，補(bǔ)虛藥類和安神藥類應(yīng)用廣泛，符合經(jīng)典之言和臨床實(shí)踐。

3.1 高頻藥物使用分布分析 使用頻次前3位的藥物有人參(29次)、甘草(29次)、酸棗仁(29次)。人參味甘，性溫，具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智等功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中載到“主補(bǔ)五臟，安精神……開心益智?！爆F(xiàn)代藥理研究[19]表明，人參的化學(xué)成分包括人參皂苷、 人參多糖、揮發(fā)油(萜類、醇類、脂肪酸類等)和氨基酸等，具有抗疲勞、抗衰老、抗氧化和增強(qiáng)免疫力等藥理作用，其中人參揮發(fā)油在少量使用時(shí)能使神經(jīng)激動(dòng)，劑量適中時(shí)可以鎮(zhèn)靜催眠，而劑量過大時(shí)則會(huì)麻痹神經(jīng)。甘草，味甘，性平，具有補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥等功效?！秱摗吩? “脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之?！爆F(xiàn)代藥理研究[20]表明，甘草含有甘草總黃酮、甘草酸及甘草苷等成分，具有抗氧化、抗炎調(diào)免疫、解毒抗癌等多方面作用。酸棗仁，味甘，性平，具有養(yǎng)心補(bǔ)肝，寧心安神，斂汗生津等功效。《名醫(yī)別錄》記載：“主煩心不得眠……虛汗煩渴，補(bǔ)中，益肝氣，堅(jiān)筋骨，助陰氣，令人肥健?！爆F(xiàn)代藥理研究[21]表明，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮抗抑郁、抗驚厥、保護(hù)心肌細(xì)胞及抗心律失常等效用。

3.2 高頻藥物類別分布分析 功效頻次前2位的藥類有補(bǔ)虛藥(171次)、安神藥(111次)，其中補(bǔ)虛藥使用頻次最多，補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽藥約各占1/4。竇海偉等[22]通過對古代文獻(xiàn)的挖掘分析，對不寐早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代就有明確認(rèn)識(shí)，后經(jīng)歷代醫(yī)家不斷發(fā)展完善，逐漸形成了一套以陰陽為基礎(chǔ)，以氣血為載體，由臟腑調(diào)節(jié)，與五志緊密相連的理論體系。治以應(yīng)和陰陽，調(diào)氣血，安五臟，辨證施治，方可取得可靠療效。因此，上述兩類藥歷來被視為治療失眠的常用藥。

3.3 高頻藥物藥性分布分析 藥性頻次最高的是溫性類藥，用藥頻率為36.15%，其次為寒性、平性類藥。溫?zé)崴幘哂袦乩锷⒑?、補(bǔ)火助陽、溫通經(jīng)絡(luò)、引火歸原、回陽救逆等作用。張培等[23]研究證實(shí)：溫與催眠呈正相關(guān)，很多溫性藥具有補(bǔ)益作用，能補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陽等以安神益智，在臨床上治療失眠發(fā)揮著舉足輕重的作用。配伍寒性、平性類藥，既可緩溫?zé)崴幹停挚深欁o(hù)脾胃，補(bǔ)而不滯，溫而不燥不熱，達(dá)到整體治療失眠的效果。

3.4 高頻藥物藥味分布分析 藥味頻次前3位為甘(203次)、苦(203次)、辛(147次)；甘味藥主入脾胃二經(jīng)，作用平緩，具有補(bǔ)益中氣、調(diào)和陰陽、和中緩急等作用，同時(shí)合用溫性藥有甘溫益氣補(bǔ)血、溫陽扶陽。苦味藥主入肝經(jīng)，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、消炎抗菌、燥濕堅(jiān)陰等作用，同時(shí)合用寒性藥有苦寒清泄火熱、瀉火存陰。辛味能散能行能潤，合于溫性而辛散溫通，合于寒性而辛寒潤燥生津。各味別的配伍在失眠治療中使用頻率最高，共奏安神之功效。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)分布分析 歸經(jīng)頻次前3位心經(jīng)(336次)、肺經(jīng)(248)、脾經(jīng)(246次)，其中歸心經(jīng)的藥物最多，其后是歸肺經(jīng)、脾經(jīng)的藥物?！毒霸廊珪酚涊d:“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐。”指出睡眠由神主宰，而神又藏于心，為心神所主?！鹅`樞·邪客》言：“衛(wèi)氣者，晝?nèi)招杏陉?，夜行于陰。若衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰，故目不瞑?！狈沃餍l(fā)衛(wèi)氣，衛(wèi)氣白晝行于外，主乎衛(wèi)陽，顧護(hù)體表，夜間入于陰，陰陽交合，則目得瞑，寐得安。衛(wèi)氣的運(yùn)行有賴于肺，若肺氣過盛，則可致衛(wèi)氣的升降出入失常，衛(wèi)氣循行體內(nèi)外失常，陰陽失于交合，導(dǎo)致失眠的發(fā)生。肺與其他臟腑的聯(lián)系，肺朝百脈，主治節(jié)，助心行血，肺臟功能正常，則心神得養(yǎng)，寐得安。《類證治裁》云：“思慮傷脾，脾血虧虛，經(jīng)年不寐?！币蛐闹餮?，脾統(tǒng)血，思慮太過，耗傷心血致心脾兩虛，心神失養(yǎng)。同時(shí)，脾主運(yùn)化水濕，脾運(yùn)失常，釀生痰飲，積而生熱，痰熱擾心，亦可直接導(dǎo)致失眠。心、肺、脾三臟功能失調(diào)為導(dǎo)致失眠重要的病因病機(jī)，故失眠的發(fā)病可從歸經(jīng)規(guī)律中看出常用中藥緊扣心、肺、脾三臟功能失調(diào)，用藥歸經(jīng)契合病因病機(jī)。

3.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 當(dāng)以最小支持度10%、最小置信度70%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對配伍規(guī)則可見，常用的藥對有酸棗仁-人參、茯苓-人參、麥冬-酸棗仁、茯神-酸棗仁、遠(yuǎn)志-人參、遠(yuǎn)志-酸棗仁、白芍-當(dāng)歸、生地黃-當(dāng)歸等。安神藥與補(bǔ)益藥配伍較多，體現(xiàn)了古代醫(yī)家在臨床上治療失眠以應(yīng)和陰陽，調(diào)氣血，安五臟為主的用藥特點(diǎn)。以藥測方，通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，常用藥對在臨床上應(yīng)用廣泛，如名方酸棗仁湯，方中重用酸棗仁，甘酸而平，入心、肝、膽經(jīng)，補(bǔ)心養(yǎng)肝，寧心安神，故為君藥；川芎辛溫，調(diào)營血，疏肝氣，與酸棗仁配伍，酸收辛散并用，相反相成，更好地發(fā)揮養(yǎng)血調(diào)肝之效，為臣藥；茯苓甘平，助主藥寧心安神，且能培土以榮木，知母苦寒，清熱除煩，又能緩和川芎溫燥之性，共為佐藥；甘草培土緩肝；調(diào)和諸藥，既可助茯苓培土榮木，亦可助知母清熱除煩，為使藥。諸藥配伍，有養(yǎng)血怡神，清熱除煩之效。如此則肝血足，虛煩除，睡眠自寧。又如天王補(bǔ)心丹，方中重用生地黃，一滋腎水以補(bǔ)陰，水盛則能制火，一入血分以養(yǎng)血，血不燥則津自潤，是為君藥；天冬、玄參、麥冬甘寒滋潤以清虛火；丹參、當(dāng)歸有補(bǔ)血、養(yǎng)血之功，人參、茯苓益氣寧心，柏子仁、遠(yuǎn)志、酸棗仁、朱砂為補(bǔ)益心脾，安神益志之專藥，五味子斂氣生津以防心氣耗散，皆為臣藥。兩組合用，一補(bǔ)陰血不足之本，一治虛煩少寐之標(biāo)，標(biāo)本并圖，陰血不虛，則所生諸癥，乃可自愈。方中桔梗，取其載藥上行之意。上述兩方的配伍特點(diǎn)，均符合藥物關(guān)聯(lián)及用藥規(guī)律結(jié)果。

4 結(jié)語

失眠是指長期睡眠質(zhì)量差，伴有其他臨床癥狀，并嚴(yán)重影響患者的正常學(xué)習(xí)、工作等日常生活。臨床上影響失眠的因素很多，如環(huán)境因素、體質(zhì)因素、精神障礙和藥物作用等。中醫(yī)認(rèn)為失眠主要是由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞神過度、或病后體虛、陰陽失衡所致，臨床用藥主要遵循調(diào)節(jié)陰陽、補(bǔ)虛瀉實(shí)、養(yǎng)血安神、鎮(zhèn)驚清心的治療原則。數(shù)據(jù)挖掘是一種涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科的現(xiàn)代分析方法，是人們在分析和探索數(shù)據(jù)庫中復(fù)雜信息時(shí)產(chǎn)生的方法集合[24]。目前，描述性分析、關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析、因子分析和判斷分析等方法越來越多地應(yīng)用于中醫(yī)藥研究領(lǐng)域。借助現(xiàn)代分析方法，通過挖掘獲得了一系列符合中醫(yī)辨證論治思想的藥對及藥物配伍組合，進(jìn)一步豐富了藥物的臨床應(yīng)用[25]。本研究通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中的失眠處方進(jìn)行SPSS頻數(shù)分析及Weka關(guān)聯(lián)分析，得出了歷代醫(yī)家治療失眠的用藥組方規(guī)律。其規(guī)律可以發(fā)現(xiàn)，治療失眠常用人參、甘草、酸棗仁、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志等中藥；選藥以補(bǔ)虛藥、安神藥、清熱藥等為主，性味多甘苦辛酸兼以咸澀，且歸經(jīng)多為心肺脾腎；多選用酸棗仁-人參、茯苓-人參、麥冬-酸棗仁、茯神-酸棗仁、遠(yuǎn)志-人參、遠(yuǎn)志-酸棗仁、白芍-當(dāng)歸、生地黃-當(dāng)歸等藥對。失眠在臨床上以虛證較為常見，治療故應(yīng)以和陰陽，調(diào)氣血，安五臟為主的用藥特點(diǎn)。通過以上分析，得出臨床用藥規(guī)律與中醫(yī)基本理論相一致，對于當(dāng)代醫(yī)家在臨床上辨證施治指導(dǎo)處方用藥上具有指導(dǎo)性作用。