缺血性腦血管病患者血小板高反應(yīng)性與腦梗死分型及預(yù)后的關(guān)系

俞志剛 方邦江 孫麗華 曹 敏 郭 全 屠亦文

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

腦血管病泛指腦部血管的各種疾病。近年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象越發(fā)嚴(yán)重，腦血管病已成為導(dǎo)致人口殘疾和死亡的主要原因之一。研究報(bào)道，腦血管病患者已超過2.3億人，每年死亡人數(shù)近300 萬［1］。因此，探討腦血管病的發(fā)病機(jī)制和誘導(dǎo)因素，降低其發(fā)生率并改善預(yù)后刻不容緩。腦梗死是最為常見的腦血管病之一，是缺血性腦卒中的總稱［2］。腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)［3-4］，具有較高的致殘率和致死率，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前，對(duì)腦梗死的研究很多，其中包括腦梗死危險(xiǎn)因素、腦梗死預(yù)測(cè)模型、藥物及物理治療等方面［5-8］，但至今還未見統(tǒng)一結(jié)論。已知血栓的形成機(jī)制是在相關(guān)危險(xiǎn)因素的作用下血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷，從而造成血小板高反應(yīng)性，導(dǎo)致血小板黏附和聚集。因此，血小板高反應(yīng)性與缺血性腦卒中、冠心病及外周血管疾病等的發(fā)生密切相關(guān)［9］。有研究報(bào)道顯示［10］，血小板系統(tǒng)的變化是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素之一，因此，血小板水平在腦梗死的臨床診斷和治療中具有重要意義。

臨床上腦梗死可根據(jù)不同的病因、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料劃分為不同類型，而不同類型和時(shí)期的病理改變不同，治療方法也不同，預(yù)后也有明顯差異。英國牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型是完全依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，不依賴影像學(xué)結(jié)果的一種新的分型方法［11］，該方法能夠在沒有輔助檢查結(jié)果的情況下，根據(jù)患者癥狀、體征，幫助醫(yī)生迅速對(duì)患者做出定位及定性診斷，因此受到廣大醫(yī)務(wù)人員的歡迎。研究顯示［11］，在OCSP分型中TACI亞型的發(fā)病率最高，其次為LACI亞型，然后是POCI亞型，發(fā)病率最低的亞型為PACI亞型，因此，可根據(jù)不同OCSP分型有效預(yù)測(cè)患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)概率以及長期預(yù)后。本研究旨在分析腦梗死患者血小板水平與腦梗死OCSP分型的關(guān)系，探討血小板高反應(yīng)性在腦梗死患者發(fā)病及預(yù)后中的作用，以期為腦梗死患者的臨床治療以及預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019-07—2020-12 在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的220例腦梗死患者為研究對(duì)象，其中男111 例，女109 例，年齡35～75（55.64±13.96）歲。收集所有患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、既往病史、個(gè)人史（包括吸煙史、飲酒）等基本資料。影像學(xué)資料包括頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、數(shù)字減影血管造（digital subtraction angiography，DSA）、經(jīng)顱多普勒三維掃描（transcranial Doppler，TCD）、頸部血管超聲、超聲心動(dòng)圖等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診斷指南2014》［8］中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次發(fā)病，并在發(fā)病24 h 內(nèi)入院治療；（3）經(jīng)頭顱CT 和（或）MRI 證實(shí)存在責(zé)任病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前2 個(gè)月內(nèi)服用過促紅細(xì)胞生存素和他汀類藥物的患者；（2）有腦出血史的患者；（3）肝臟、腎臟、心臟和肺臟有嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（4）凝血功能障礙、嚴(yán)重感染或合并惡性腫瘤患者；（5）免疫系統(tǒng)疾病患者；（6）腦血管畸形或合并動(dòng)脈炎患者。本研究所有患者均知情并簽署知情同意書，獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 收集實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)患者入院次日清晨空腹（禁食8～12 h）采集外周血標(biāo)本5 mL 兩管，一管采用LH750 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板水平，另一管離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸（uric acid，UA）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）。血小板高反應(yīng)性為血小板水平＞300×109個(gè)/L。

1.3 臨床分型入選患者就診時(shí)根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行OCSP分型，均由本院2名臨床醫(yī)師完成。OCSP分型標(biāo)準(zhǔn)［3］：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)可分為：（1）完全前循環(huán)梗死（total anterior circulation infarcts，TACI）；（2）部分前循環(huán)梗死（partial anteriorcirculation infarcts，PACI）；（3）后循環(huán)梗死（posterior circulation infarcts，POCI）；（4）腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）。

1.4 神經(jīng)功能缺損評(píng)分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS評(píng)分）［9］評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ACI患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分：NIHSS評(píng)分≤6分為輕度神經(jīng)功能損傷；NIHSS評(píng)分7～15分為中度神經(jīng)功能損傷；NIHSS評(píng)分≥15分為重度神經(jīng)功能損傷。

1.5 隨訪采用電話查詢、門診復(fù)查、病歷查詢等方式對(duì)患者隨訪半年，每2 個(gè)月一次，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或達(dá)到隨訪截止日期，無失訪病例，隨訪率100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析利用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，正態(tài)隨機(jī)變量的總體方差采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較根據(jù)OCSP 分型標(biāo)準(zhǔn)，220 例腦梗死患者分為TACI 型54 例（24.55%，男23 例，女31 例），PACI 型60 例（27.27%，男31 例，女29 例），POCI 型32 例（14.55%，男16 例，女16 例），LACI 型74 例（36.64%，男41 例，女33 例），OCSP 分型中以LACI型與PACI型較多。各亞型患者性別、年齡、BMI、舒張壓、吸煙史等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在收縮壓、TC、Hcy、梗死體積、高血壓史、腦血管狹窄程度等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中TACI型患者中血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率顯著高于其他3種分型。見表1。

表1 各組一般資料比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of general data of each group ［n（%）］

2.2 不同分型患者血小板表達(dá)水平及NIHSS評(píng)分TACI 型患者血小板水平在4 種亞型中最高，PACI 型患者的血小板水平在4 種亞型中最低，NIHSS評(píng)分隨著血小板水平的升高呈逐漸上升趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2、圖1。

表2 不同分型患者血小板表達(dá)水平及NIHSS評(píng)分 （±s）Table 2 Platelet expression levels and NIHSS scores of patients with different types （±s）

表2 不同分型患者血小板表達(dá)水平及NIHSS評(píng)分 （±s）Table 2 Platelet expression levels and NIHSS scores of patients with different types （±s）

組別TACI組PACI組POCI組LACI組F值P值n 54 60 32 74血小板水平/（×109個(gè)/L）361.67±23.52 314.27±10.14 332.58±13.27 340.23±17.56 14.217＜0.001 NIHSS評(píng)分/分16.34±3.95 10.21±2.32 12.85±3.32 14.74±3.36 10.223＜0.001

圖1 不同分型患者血小板表達(dá)水平及NIHSS評(píng)分 A：血小板水平；B：NIHSS評(píng)分Figure 1 Platelet expression level and NIHSS score of patients with different types. A：platelet level；B：NIHSS score

2.3 腦梗死OCSP分型與血小板水平相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析對(duì)OCSP 分型與血小板水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，OCSP 分型中TACI 型與血小板水平呈顯著正相關(guān)（r=0.683，P＜0.05）。見圖2。

圖2 腦梗死OCSP分型與血小板水平相關(guān)性分析Figure 2 Correlation analysis between OCSP classification of cerebral infarction and platelet level

2.4 腦梗死OCSP分型的獨(dú)立影響因素將表1 中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓史、Hcy、梗死體積以及血小板高反應(yīng)性均為腦梗死OCSP 分型的獨(dú)立影響因素，根據(jù)獨(dú)立影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型（圖3），賦值如下：OCSP分型（Y）：TACI 型=1；非TACI 型=0；高血壓（X1）：是=1，否=0；Hcy（X2）：≥25 μ mol/L=1，＜25 μmol/L=0；梗死體積（X3）：≥12 cm3=1，＜12 cm3=0；高血小板反應(yīng)性（X4）：是=1，否=0，模型1 表達(dá)式：Logit（Y）＝0.603+1.352X1+1.342X2+1.667X3；模型2 表達(dá)式：Logit（Y）＝0.603+1.352X1+1.342X2+1.667X3+2.146X4。Logistic回歸方程各協(xié)變量取值定義及回歸系數(shù)等見表3，各影響因素與腦梗死OCSP 分型的線性關(guān)系見圖4。

圖3 腦梗死OCSP分型預(yù)測(cè)模型的森林圖 A：模型1（未納入血小板高反應(yīng)性的森林圖）；B：模型2（納入血小板高反應(yīng)性的森林圖）Figure 3 The forest diagram of the OCSP classification prediction model of cerebral infarction. A：Model 1(not including the forest plot of high platelet reactivity)；B：Model 2(including the forest plot of high platelet reactivity)

圖4 各影響因素與腦梗死OCSP分型的線性關(guān)系 A：高血壓；B：Hcy；C：梗死體積；D：血小板高反應(yīng)性Figure 4 Linear relationship between various influencing factors and OCSP classification of cerebral infarction. A：Hypertension；B：Hcy；C：Infarct volume；D：High platelet reactivity

表3 腦梗死OCSP分型的影響因素分析Table 3 Analysis of influencing factors of OCSP classification of cerebral infarction

2.5 模型評(píng)價(jià)通過繪制ROC曲線對(duì)腦梗死OCSP 分型預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)模型1 的AUC 為0.806（95% CI 0.782～0.814），模型靈敏度為0.725，特異度為0.736。預(yù)測(cè)模型2 的AUC 為0.814，預(yù)測(cè)靈敏度為0.749，特異度為0.764（圖5）。兩個(gè)模型內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證結(jié)果顯示，校準(zhǔn)圖中標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測(cè)曲線貼合較好，提示預(yù)測(cè)的腦梗死OCSP 分型與試劑觀測(cè)的情況存在良好的一致性（圖6）。

圖5 預(yù)測(cè)模型的ROC工作曲線Figure 5 ROC working curve of the predictive model

圖6 兩個(gè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖 A：模型1（未納入血小板高反應(yīng)性的校準(zhǔn)圖）；B：模型2（納入血小板高反應(yīng)性的校準(zhǔn)圖）Figure 6 Internal verification calibration diagram of the two models. A：Model 1 (calibration chart for high platelet reactivity is not included)；B：Model 2 (calibration chart for high platelet reactivity is included)

2.6 血小板高反應(yīng)性對(duì)患者的預(yù)后影響出院6 個(gè)月后，根據(jù)血小板水平將220 例患者分為血小板高反應(yīng)性組（n=84）和非血小板高反應(yīng)性（n=136），2 組患者肢體癱瘓和心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血小板高反應(yīng)性組患者復(fù)發(fā)率、意識(shí)障礙概率以及病死率較非血小板高反應(yīng)性組患者顯著提高（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者不良預(yù)后情況對(duì)比 ［n（%）］Table 4 Comparison of the poor prognosis of the two groups ［n（%）］

3 討論

腦血管疾病是發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組疾病，以急性發(fā)病居多，臨床主要表現(xiàn)為偏癱、言語障礙，具有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率以及病死率［12-15］。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類，其中腦梗死是最常見的缺血性腦血管病。腦梗死是由患者腦部血液供應(yīng)障礙引起的局限性腦損傷［16-18］，其本質(zhì)原因是由于顱內(nèi)外動(dòng)脈發(fā)生閉塞性病變未能獲得及時(shí)且充分的側(cè)支循環(huán)，從而導(dǎo)致局部腦組織供血量不足，因此腦梗死是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過程［19-21］。臨床上根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)將腦梗死劃分為不同的類型和分期，依據(jù)不同分期選擇可靠的治療方案。目前關(guān)于腦梗死的分型方法很多，最常用的有病因?qū)W分型、癥狀學(xué)分型和影像學(xué)分型［22］。其中，OCSP 分型是以急性腦梗死的臨床表現(xiàn)作為依據(jù)，不依賴影像學(xué)結(jié)果的一種分型方法，由于該方法簡(jiǎn)便易行，目前已成為公認(rèn)而有效的急性腦梗死分型方法，對(duì)于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值［23］。

隨著科技的不斷進(jìn)步，血液生物標(biāo)志物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的各種疾病防治中，其中血小板水平是最常用的疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物之一［24］。血小板是血細(xì)胞中最小的一種，形成于骨髓巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)脫落片段。當(dāng)人體受傷或其他原因引起血管破損時(shí)，大量血小板會(huì)馬上聚集在血管破損處，聚集成團(tuán)，形成血栓，堵在血管裂口處。此外，血小板還會(huì)釋放出促使血管收縮和血液凝固的物質(zhì)，防止血液從破損處流出。正常人血液中的血小板數(shù)量會(huì)維持在一定水平，某些疾病原因可導(dǎo)致血小板數(shù)量的減少或增多，因此血小板水平有助于臨床上止血和血栓性疾病的診斷和鑒別診斷［25］。目前已有大量研究證實(shí)血小板水平與腦梗死之間有不可忽視的密切關(guān)系［26］，對(duì)此本研究將進(jìn)一步對(duì)血小板高反應(yīng)性與腦梗死OCSP 分型之間的關(guān)系進(jìn)行探討，并對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，4組患者除收縮壓、TC、Hcy、梗死體積、高血壓史、腦血管狹窄程度等方面存在差異外，在血小板水平方面也存在明顯差異。血小板高反應(yīng)性患者更趨向于TACI 型，PACI最少，因此血小板高反應(yīng)性是影響OCSP分型的一個(gè)重要因素。研究［27］顯示，不同OCSP分型的急性期腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度不同，TACI 型患者的NIHSS 評(píng)分高于其他3種亞型，本研究結(jié)果與此相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，NIHSS評(píng)分隨著血小板水平的升高呈逐漸上升趨勢(shì)，TACI 型患者的血小板水平在4種亞型中最高，PACI型患者的血小板水平在4種亞型中最低，表明高血小板反應(yīng)性越嚴(yán)重，對(duì)患者的神經(jīng)功能造成的損害越大，這是由于血小板活化及血小板反應(yīng)性增高會(huì)造成血小板黏附和聚集，聚集到一定程度就會(huì)導(dǎo)致血栓形成，從而影響患者的神經(jīng)功能［28］。通過Spearman 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者OCSP分型中TACI型亞型與血小板水平呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)血小板水平異常升高會(huì)對(duì)患者的OCSP 分型造成影響。既往研究［29］顯示，血小板高反應(yīng)性與缺血性腦卒中、冠心病及外周血管疾病的發(fā)生有關(guān)，是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板高反應(yīng)性患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)概率要遠(yuǎn)大于血小板水平正常者。本研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，通過多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，血小板高反應(yīng)性為腦梗死OCSP 分型的獨(dú)立影響因素，血小板高反應(yīng)性患者趨向?yàn)門ACI型，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)概率更大。此外，本研究還確定了其他3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別為高血壓史、Hcy、梗死體積，基于4 個(gè)獨(dú)立影響因素，構(gòu)建腦梗死OCSP 分型的預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。相關(guān)研究［30］根據(jù)腦梗死患者發(fā)病后6 個(gè)月的生活自理能力分級(jí)和死亡復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，腦梗死的OCSP 分型不同，其各亞型的預(yù)后也有很大差異，TACI 型患者的預(yù)后效果最差。WANG 等［31］研究顯示，血小板高反應(yīng)性與急性腦梗死不良預(yù)后有十分密切的關(guān)系。本研究中患者出院6 個(gè)月后，血小板高反應(yīng)性組患者的復(fù)發(fā)率、意識(shí)障礙發(fā)生率以及病死率較高，非血小板高反應(yīng)性組患者預(yù)后相對(duì)較好，與血小板高反應(yīng)性和OCSP 分型之間的密切關(guān)系有關(guān)，血小板高反應(yīng)性的患者OCSP分型更傾向于TACI亞型，預(yù)后效果較差，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了血小板高反應(yīng)性在腦梗死OCSP分型中的重要作用。

本研究局限性：由于時(shí)間限制，樣本量尚小，限制了因素組合的結(jié)果，且收錄范圍有限，由于地區(qū)間的差異，更大范圍的應(yīng)用應(yīng)慎重。