乳腺癌術(shù)后放射治療誘發(fā)惡性神經(jīng)鞘瘤1例

孫寧寧 彭麗麗 郭亞鵬 魏亞紅 張洪珍

1華北理工大學研究生學院 河北唐山 063210；2河北省人民醫(yī)院腫瘤五科

放射誘發(fā)肉瘤(radiation-inducedsarcoma,RIS)是放射治療的一種少見且嚴重的并發(fā)癥，潛伏期長，惡性程度高,臨床診斷和治療經(jīng)驗有限，預后極差。我院收治乳腺癌術(shù)后放射治療誘發(fā)惡性神經(jīng)鞘瘤1例，現(xiàn)報告其診療經(jīng)過及預后，并結(jié)合相關(guān)文獻，綜合討論乳腺癌放療后肉瘤的發(fā)病特點及臨床病理特征。

1 病歷報告

患者，女，72歲，主因發(fā)現(xiàn)右乳腫物于2008年4月外院行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：右側(cè)乳腺黏液腺癌，未見脈管瘤栓。淋巴結(jié)：第一水平4/15，第二水平0/3，胸外側(cè)0/1轉(zhuǎn)移。術(shù)后分期pT1N2M0 IIIA期，給予4周期AC方案(表柔比星80mg+環(huán)磷酰胺750mg)輔助化療及右側(cè)胸壁、鎖骨上野輔助放射治療；靶區(qū)勾畫：CTV1右側(cè)胸壁，CTV2右鎖骨上區(qū)，采用三維適形放射治療，放射源為6mv-X射線，常規(guī)分割照射，處方劑量為CTV 5000cGy/25F。放射治療后10年(2018年6月)患者發(fā)現(xiàn)右鎖骨上皮下腫物，約11mm×8mm×5mm大小，局部皮膚無紅腫，無壓痛、瘙癢及破潰，未予診治。后腫物逐漸增大，約35mm×23mm×16mm大小，皮膚稍紅腫，伴壓痛。查SPECT/CT：①全身骨顯像示右側(cè)鎖骨上方結(jié)節(jié)狀異常、骨顯像劑濃聚，CT示右側(cè)鎖骨上可見片狀高密度影，周圍軟組織影增多，考慮為右鎖骨上病變攝取骨顯像劑所致，遂行右側(cè)鎖骨上腫物穿刺。病理結(jié)果考慮間葉源性腫瘤；免疫組化結(jié)果：AE1/AE3(-)，CD34(-)，S-100(+)，Des(-)，Ki67(陽性細胞數(shù)50%)，SOX-10(-)，SMA(灶性+)，EMA(-),NF(灶性+)，Bcl-2(-)，CK5/6(-)，P63(-)；根據(jù)免疫組化傾向為神經(jīng)源性。我院病理會診：梭形細胞惡性腫瘤(右鎖骨上腫物)，伴鈣化。免疫組化染色結(jié)果：S100(+)，NF(個別+)，AE1/AE3(-)，EMA(-)，CK5/6(-)，P63(-)，SMA(-)，Desmin(-)，SOX-10(-)，CD34(-)，BcL-2(-)，Ki-67陽性率約40%，見圖1。病理結(jié)果結(jié)合免疫組化染色結(jié)果符合惡性外周神經(jīng)鞘瘤，見圖2。送外院病理會診提示：梭形細胞腫瘤(右鎖骨上腫物穿刺活檢)，考慮惡性，可見骨化及鈣化。結(jié)合免疫組織化學結(jié)果考慮惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能性大。因腫瘤侵犯周圍血管、神經(jīng)，與甲狀腺右葉分界不清，無根治性手術(shù)切除可能，于2019年9月19日～2019年10月31日行放射治療，處方劑量為CTV：6000cGy/30F/6W，過程順利，放射治療結(jié)束后復查CT提示病變較前變化不大，疾病穩(wěn)定。后患者未規(guī)律治療，腫瘤進行性增大，突破局部皮膚向外生長，于2019年12月9日再次就診，腫物呈“菜花狀”，約85mm×92mm×75mm，伴右上肢腫脹。因患者年齡較大且合并高血壓、糖尿病等多種基礎疾病，給予單藥多柔比星脂質(zhì)體化療聯(lián)合安羅替尼靶向治療，共7個周期，期間患者右上肢腫脹較前稍減輕，復查CT提示腫物大小較前未見明顯變化，右鎖骨區(qū)及上縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病情進展。2020年12月1日復查胸部CT提示右側(cè)胸大肌異常強化影，考慮肌肉轉(zhuǎn)移，病情再次進展。2021年4月26日復查胸部CT提示鎖骨骨質(zhì)破壞，考慮骨轉(zhuǎn)移。給予維持性化療、靶向治療后，療效評估為PR。患者惡性腫瘤晚期因癌痛于2021年6月7日急診入院，查看腫瘤表面破潰、出血，皮膚軟組織感染，給予止血、止疼，間斷換藥后一般情況尚可，持續(xù)隨訪中。

圖1 免疫組化染色S100(+) (免疫組化100×)

圖2 鏡下見腫瘤細胞呈梭狀鈣化，

2 討論

放射治療可顯著降低乳腺癌局部復發(fā)率，是乳腺癌綜合治療的重要方法之一。然而，放射線具有致癌作用，存在誘發(fā)第二原發(fā)惡性腫瘤(包括肉瘤)的風險[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]乳腺癌患者發(fā)生RIS的風險是其他癌癥的1.21倍，發(fā)病年齡一般在45～74歲之間。RIS常見于胸壁或者肢體的淺表部位，其次是頭頸部、胸內(nèi)及腹腔/盆腔，主要的組織學類型為未分化多形性/梭形細胞肉瘤和血管肉瘤，惡性神經(jīng)鞘瘤相對少見[3]。Salminen等[4]報道，在96名與放射相關(guān)的肉瘤患者中，血管瘤占52%，惡性神經(jīng)鞘瘤僅占1%。以往有研究歸納RIS的診斷依據(jù)為：①有放射治療病史，隨后放射區(qū)出現(xiàn)肉瘤；②放射治療前該部位無肉瘤發(fā)生；③病理證實與原發(fā)腫瘤病理類型不一致[5]。結(jié)合本例患者的臨床特征和病理檢查，符合上述診斷標準。

RIS為放射治療遠期并發(fā)癥，臨床罕見，占所有確診肉瘤的0.5%～5.5%，起病隱匿，潛伏期較長，中位潛伏期為11年[6-7], 容易忽視和誤診。RIS的主要病因是放射治療，其發(fā)病機理被認為是由于DNA單鏈或雙鏈斷裂，導致放射區(qū)肉瘤[8]。據(jù)報道放射劑量與肉瘤發(fā)生的風險顯著相關(guān)，較高的放射劑量會增加骨骼和軟組織肉瘤的風險。有學者認為，中位放射劑量30-60Gy時細胞易發(fā)生癌變；乳房放射治療的中位劑量約為50Gy[4]。RIS的發(fā)病也受到其他各種因素的影響，如BRCA1、BRCA2和P53基因突變[5]，遺傳性疾病(如加德納綜合征和Li-Fraumeni綜合征)、用堿化劑化療等[9]。但有學者認為[10]，BRCA突變攜帶者增加RIS的風險非常小。

RIS惡性程度高，具有很強的局部侵襲性，血行轉(zhuǎn)移較早，放化療不敏感，治愈率較低，其預后較原發(fā)性肉瘤更差[11]。肺部是最常見的轉(zhuǎn)移部位，但也可發(fā)生在軟組織、骨骼及其他臟器[12]。手術(shù)完整切除是首選治療方法。Lehnhardt等[13]分析了18例接受手術(shù)治療的放射性肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的完整切除與局部無復發(fā)生存期(P=0.017)和總生存期(P=0.040)顯著相關(guān)，中位隨訪時間為4.4年?；熾m然是目前應用最廣泛的系統(tǒng)治療手段，但對于肉瘤化療的適應證和具體方案尚存在爭議，治療療效也十分有限。放射治療是無手術(shù)機會患者主要的局部治療手段，然而是否可明顯延長患者總生存期尚無定論，且二次放射治療毒副作用較多。有研究提出質(zhì)子重離子放射治療新技術(shù)，具有較高的精確性和生物有效性，可以提高放射治療敏感性較差的RIS(如惡性外周神經(jīng)鞘瘤)的局部控制率，毒性輕微[14]。但缺少大樣本研究數(shù)據(jù)支持。本例患者乳腺癌術(shù)后放射治療后10年發(fā)現(xiàn)右鎖骨上腫物，因潛伏期長、發(fā)病罕見、無長期規(guī)律隨訪以及腫瘤本身異質(zhì)性強、病理特征不典型不易確診，導致診斷延遲。患者約1年后確診，發(fā)現(xiàn)腫瘤與周圍組織已分界不清，喪失手術(shù)治療機會，遂予以放射治療、化療及靶向等多學科綜合治療，但治療效果較差，病情持續(xù)進展。

RIS 較為罕見，在接受放射治療的患者中發(fā)生率不到1%[3]。但隨著放射治療對某些腫瘤類型使用的增加以及癌癥患者總體生存率的提高，預計發(fā)病率將會增加，臨床醫(yī)師應做好長期密切隨訪。當患者放射區(qū)出現(xiàn)不明原因腫物時，需警惕RIS可能，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。可以手術(shù)完整切除的早期患者一般預后較好，但是對于無手術(shù)治療機會的中晚期患者而言，采用何種有效治療方法具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，期望未來有更多RIS相關(guān)的前瞻性和隨機性研究，為患者的預后提供更好、更標準化的治療方案。