基于體素的形態(tài)學(xué)分析梅尼埃病患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變

梅寶玉，杜麗娜，李坤，周莉*

1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330000；2.九江市第一人民醫(yī)院泌尿外科，江西 九江 332000；*通信作者 周莉 813136252＠qq.com

梅尼埃?。∕eniere's disease，MD）是一種病因不明的周圍前庭性眩暈疾病，其臨床特點(diǎn)是發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力下降、耳鳴及耳悶脹感，并伴有焦慮抑郁狀態(tài)[1]。MD的患病率為（34.5～218）/10萬(wàn)，主要發(fā)生于40～50歲人群，女性發(fā)病率高于男性[2]。MD眩暈發(fā)作一般為不可預(yù)測(cè)性，常持續(xù)20 min～72 h，并伴有惡心、嘔吐。目前關(guān)于MD的病理生理機(jī)制廣泛認(rèn)可的學(xué)說(shuō)是膜迷路積水，但這個(gè)假說(shuō)尚不能完全解釋其病理生理機(jī)制及伴隨癥狀[3]。近年神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）及基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel based morphology，VBM）可反映大腦功能及結(jié)構(gòu)異常的區(qū)域，已應(yīng)用于多種類型眩暈疾病的研究[4-6]。但目前關(guān)于MD的研究多集中在外周前庭系統(tǒng)，而忽略了對(duì)腦功能及結(jié)構(gòu)的研究。本研究采用VBM，探討MD患者存在的腦灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）異常，并分析與臨床病程及眩暈量表的相關(guān)性，為MD可能存在的神經(jīng)病理學(xué)變化提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年7月—2020年9月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科門診就診的MD患者20例，其中左側(cè)MD 11例，右側(cè)MD 5例，雙側(cè)MD 4例；同期納入年齡、性別相匹配的健康對(duì)照23例。行MRI檢查，對(duì)MD患者進(jìn)行眩暈障礙量表（dizziness handicap inventory，DHI）評(píng)分[7]，分為情緒、功能和軀體3個(gè)次級(jí)維度，總分100分，輕度障礙0～30分，中度障礙31～60分，重度障礙61～100分。

MD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MD臨床診斷和治療指南標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡18～70歲；③所有受試者均為右利手。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①身體健康，無(wú)精神性疾病，無(wú)耳科疾??；②年齡18～70歲；③對(duì)本研究知情同意，無(wú)幽閉恐懼癥。受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神性疾??；②導(dǎo)致眩暈的其他原因，如血管性疾病、頸椎病、藥物性眩暈等；③妊娠期女性，有MRI檢查禁忌證；④不能配合MRI檢查者。本研究由南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)2021（12-025）]，所有受試者均簽署知情同意書，自愿參與本研究。

1.2 數(shù)據(jù)收集 記錄受試者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、受教育程度、利手等；記錄MD患者從首次眩暈發(fā)作到本次就診的時(shí)間，采用DHI評(píng)分評(píng)估眩暈發(fā)作的嚴(yán)重程度。

MRI掃描前，囑受檢者休息10 min，并向其說(shuō)明檢查過程及相關(guān)注意事項(xiàng)等，以取得受檢者的配合。采用32通道頭顱相控陣線圈，使用飛利浦Achieva Philips 3.0T MR掃描儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。檢查時(shí)患者采取頭先進(jìn)正中仰臥位，并用海綿泡沫固定頭部，以減少噪聲，防止頭動(dòng)，囑患者在檢查過程中保持頭部固定、閉眼、清醒，不做任何意向性思維活動(dòng)。首先進(jìn)行常規(guī)T1、T2序列掃描，以排除顱內(nèi)病變；然后再行高分辨率三維T1結(jié)構(gòu)像掃描，以正中矢狀面前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線，掃描序列為T1W-3D-TFE_sSAG序列。掃描參數(shù)：矢狀位，掃描層數(shù)為196層，層厚1 mm，TR 6.5 ms，TE 3.0 ms，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，掃描持續(xù)時(shí)間2 min 20 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)處理基于Matlab2013b，采用SPM8工具箱中的VBM-DARTEL方法進(jìn)行運(yùn)算。首先用MRIcron軟件包將從機(jī)器中導(dǎo)出的DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成SPM可識(shí)別的NII格式，然后啟用SPM8軟件包，具體處理步驟：①手動(dòng)調(diào)整圖像位置，將原點(diǎn)定位于前后聯(lián)合的連線；②組織分割及空間標(biāo)準(zhǔn)化，使用New Segment將圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液，運(yùn)用Dartel算法配準(zhǔn)所有受試者的平均模板，將平均模板配準(zhǔn)到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間；③應(yīng)用半寬全高（FWHM）8 mm的平滑核對(duì)灰質(zhì)體積圖像進(jìn)行平滑處理，以提高圖像的信噪比并使數(shù)據(jù)更服從正態(tài)分布，便于后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

用SPM8軟件對(duì)兩組灰質(zhì)圖像進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，以性別、年齡、受教育程度作為協(xié)變量，比較兩組間的差異，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行錯(cuò)誤發(fā)生率（false discovery rate，F(xiàn)DR）多重比較校正，以體素水平P＜0.001、FDR校正后P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組形態(tài)學(xué)差異腦區(qū)用dpabi軟件展示。采用Pearson相關(guān)分析MD患者差異腦區(qū)與病程及DHI評(píng)分等的相關(guān)性。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料和臨床特征 MD組與對(duì)照組年齡、性別、受教育程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 MD組與對(duì)照組受試者一般資料比較

2.2 兩組灰質(zhì)體積差異結(jié)果 MD組與對(duì)照組比較，灰質(zhì)體積增大腦區(qū)包括左側(cè)海馬旁回、左側(cè)豆?fàn)顨ず恕⒆髠?cè)中央后回；灰質(zhì)體積減小腦區(qū)包括右側(cè)顳極顳上回、右側(cè)顳下回、右側(cè)腦島（FDR校正，體素P＜0.001，簇P＜0.05），見表2、圖1。

圖1 MD組與對(duì)照組比較GMV改變的腦區(qū)。紅色代表MD組GMV增加的腦區(qū)，藍(lán)色代表MD組GMV減小的腦區(qū)（FDR校正，體素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05）

表2 MD組與對(duì)照組GMV顯著差異腦區(qū)

2.3 MD組腦組織結(jié)構(gòu)改變與病程及DHI評(píng)分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，MD組顳上回GMV與DHI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.671，P=0.001；圖2），其他差異腦區(qū)與病程及DHI評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（P均＞0.05）。

圖2 MD 患者右側(cè)顳上回灰質(zhì)體積與DHI 評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

本研究采用VBM方法對(duì)MD患者及正常對(duì)照進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MD患者GMV減小的腦區(qū)分布在右側(cè)顳極的顳上回、右側(cè)顳下回及右側(cè)腦島；GMV增大的腦區(qū)分布在左側(cè)海馬旁回、左側(cè)豆?fàn)顨ず思白髠?cè)中央后回。

顳上回及腦島在結(jié)構(gòu)上與頂-島前庭皮質(zhì)緊密相連，是中樞前庭皮層網(wǎng)絡(luò)中的核心腦區(qū)，參與多感覺前庭信息的處理與加工過程，主要將接收到的多感覺信號(hào)整合成空間定向及自我運(yùn)動(dòng)知覺[9-10]。這些區(qū)域?qū)ρ灝惓Ｃ舾校韧芯堪l(fā)現(xiàn)各種導(dǎo)致眩暈疾病患者中樞前庭皮層系統(tǒng)均顯示功能及結(jié)構(gòu)異常。Indovina等[11]報(bào)道慢性主觀性眩暈患者顳上回及腦島激活程度減低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其功能連接減低。Devantier等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MD患者在基線靜息態(tài)及前庭刺激掃描時(shí)，前庭核心區(qū)域18F-FDG攝取均減少，其中包括Heschl回及腦島。本研究與上述研究結(jié)果相似，推測(cè)MD患者顳上回及腦島GMV減小可能導(dǎo)致中樞前庭信息處理異常，這可能與MD眩暈反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)。進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，顳上回GMV與DHI量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，即隨眩暈程度增加，中樞前庭皮層反復(fù)接收到異常的前庭信息傳入，導(dǎo)致前庭中樞適應(yīng)不良，從而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)可塑性改變，也進(jìn)一步證實(shí)顳上回對(duì)眩暈異常敏感。此外，顳上回還參與聽覺處理，是社會(huì)認(rèn)知中的重要結(jié)構(gòu)，MD患者眩暈反復(fù)發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致顳上回結(jié)構(gòu)的累積損傷，從而加重聽力損失程度，并影響認(rèn)知功能。

顳下回位于顳葉的外側(cè)和下表面，顳葉具有復(fù)雜的調(diào)控功能，是靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）的一部分[13]，參與情緒處理、情景記憶與社會(huì)認(rèn)知等高級(jí)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，顳下回灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷可能導(dǎo)致DMN的異常功能活動(dòng)。正常情況下，人體可以保持身體的平衡和空間知覺，而MD患者則出現(xiàn)平衡功能障礙，這可能與DMN異常有關(guān)，即MD患者不能正確感知和整合內(nèi)外部環(huán)境信息，導(dǎo)致空間知覺形成障礙。此外，顳下回在情緒調(diào)節(jié)中具有不可忽視的作用，顳下回與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[14]，本研究發(fā)現(xiàn)顳下回結(jié)構(gòu)異常不難解釋MD患者常伴發(fā)的焦慮、抑郁等不良情緒，而這些負(fù)面情緒是MD發(fā)作的一個(gè)重要誘因。

豆?fàn)顨ず耸潜硞?cè)紋狀體的重要組成部分，也是前庭-丘腦-紋狀體通路的高級(jí)中樞，調(diào)控基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮層運(yùn)動(dòng)環(huán)路，在運(yùn)動(dòng)的學(xué)習(xí)、調(diào)控及姿勢(shì)反射中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[15]。既往研究顯示，在外周前庭刺激的fMRI成像中豆?fàn)顨ず顺霈F(xiàn)激活[16]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)豆?fàn)顨ず薌MV的改變。Niemann等[17]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12個(gè)月的平衡協(xié)調(diào)訓(xùn)練后，豆?fàn)顨ず说腉MV增加，Yin等[18]報(bào)道平衡訓(xùn)練后的行為改善與紋狀體的FA值較高有關(guān)。因此在平衡需求較高的情況下，紋狀體會(huì)發(fā)生功能及結(jié)構(gòu)上的重組，以調(diào)節(jié)姿勢(shì)反射，維持軀體平衡。本研究也得到相似的結(jié)果。MD在發(fā)作期間，往往有姿勢(shì)混亂、眼球運(yùn)動(dòng)不正常及眩暈敏感，但可以在一定程度上自發(fā)緩解，可能與豆?fàn)顨ず说那巴パa(bǔ)償有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)豆?fàn)顨ず薌MV增加，也驗(yàn)證了這種代償機(jī)制。

海馬旁回是海馬的主要皮質(zhì)輸入，也是視覺空間處理的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[19]。中央后回主要位于初級(jí)軀體感覺皮層（S1），是軀體感覺系統(tǒng)的重要中樞。人體對(duì)運(yùn)動(dòng)的感知、身體的空間定位、眼動(dòng)和姿勢(shì)控制依賴于多個(gè)感覺系統(tǒng)（前庭、視覺、體感）之間的相互整合，這些多感官信息輸入在大腦內(nèi)具有很強(qiáng)的交互抑制作用[20]。Dieterich等[21]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前庭衰竭患者在視覺運(yùn)動(dòng)刺激時(shí)，海馬旁回激活增強(qiáng)，并與視覺敏感度上調(diào)有關(guān)。Helmchen等[22]發(fā)現(xiàn)外周前庭-耳蝸損傷患者S1區(qū)GMV增大。本研究發(fā)現(xiàn)，海馬旁回及中央后回GMV增加，與上述研究結(jié)果類似，表明MD患者在外周前庭功能減退后出現(xiàn)感覺替代機(jī)制，即更多地依賴于視覺及軀體感覺系統(tǒng)維持身體平衡。

本研究的局限性：①納入樣本量較小，未能對(duì)MD患耳進(jìn)行分組研究，以探討不同側(cè)別的病變對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的影響。②本研究是一項(xiàng)單純的橫斷面研究，MD患者腦結(jié)構(gòu)改變與MD發(fā)生的因果關(guān)系尚不明確，未來(lái)將對(duì)本組患者進(jìn)行治療后的縱向隨訪研究，觀察患者治療前后的腦結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)改變。③未對(duì)MD患者進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，患者的精神、心理因素可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有一定的影響。

總之，MD患者大腦前庭中樞結(jié)構(gòu)存在異常，可能與MD眩暈反復(fù)發(fā)作及情緒障礙有關(guān)，患者出現(xiàn)視覺、軀體感覺替代機(jī)制以彌補(bǔ)前庭功能的不足，這可能是MD患者臨床癥狀自發(fā)緩解的神經(jīng)機(jī)制。對(duì)MD患者大腦結(jié)構(gòu)改變的研究有助于從神經(jīng)影像學(xué)角度理解MD的病理生理機(jī)制，為MD的前庭康復(fù)治療提供一定的理論依據(jù)。