Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的價(jià)值分析

趙玉玲，黃 沂，周艷瓊，霍佳妮

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤嚴(yán)重并發(fā)癥，約有4%～20% 惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生VTE，比正常人群的發(fā)病率高4～6 倍［1-3］。VTE 包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞（pulmo-nary thromboembolism,PTE）。目前公認(rèn)的靜脈血栓栓塞原因?yàn)檠骶徛?、血液高凝狀態(tài)以及血管壁損傷。惡性腫瘤是VTE形成的高風(fēng)險(xiǎn)因素［4］，惡性腫瘤患者一旦并發(fā)VTE 將給治療帶來(lái)困難，不僅會(huì)影響其后續(xù)治療，還會(huì)引起患者心理上的消極反應(yīng)，進(jìn)而阻礙疾病治療康復(fù)進(jìn)程。研究證實(shí)，惡性腫瘤患者治療過(guò)程中未并發(fā)VTE 的生存率比并發(fā)VTE 的患者高出2 倍［5］。CAP?RINI［6］于2010年編制并修正Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，并被證實(shí)有良好信效度［6-7］。D-二聚體主要反映血液纖溶功能，機(jī)體一旦有血栓形成及繼發(fā)性纖溶，D-二聚體水平就會(huì)升高。文獻(xiàn)報(bào)道，D-二聚體水平升高的患者更易形成靜脈血栓栓塞，D-二聚體水平對(duì)評(píng)估血栓形成有重要價(jià)值［8］。本研究通過(guò)病例對(duì)照設(shè)計(jì)，回顧性驗(yàn)證Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體評(píng)估惡性腫瘤患者VTE 發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月至2021年2月住院的惡性腫瘤患者。選擇經(jīng)靜脈彩超確診的59例VTE 患者為VTE 組（本研究中59例VTE 均為DVT），非VTE 組根據(jù)VTE 組惡性腫瘤的類(lèi)型按1∶2 配置118例為正常對(duì)照。VTE 組男27例（45.8%），女32例（54.2%）；壯族25例（42.4%），漢族28例（47.5%），其他少數(shù)民族6例（10.1%）；年齡（56.38±12.02）歲；乳腺癌21例（35.6%），胃腸道腫瘤15例（25.4%），肺癌14例（23.7%），其 他9例（15.3%）；體 重 指數(shù)BMI 為（19.42±1.54）；高血壓病史：有21例（35.59%），無(wú)38例（64.41%）；糖尿病史：有14例（23.7%），無(wú)45例（76.3%）。 非VTE 組 男55例（46.6%），女63例（53.4%）；壯族54例（45.8%），漢族44例（37.3%），其他少數(shù)民族20例（16.9%）；年齡（57.24±13.21）歲；乳腺癌42例（35.6%），肺癌28例（23.7%），胃腸道腫瘤30例（25.4%），其他18例（15.3%）；體重指數(shù)BMI 為（19.88±1.55）；高血壓病史：有40例（33.9%），無(wú)78例（66.1%）；糖尿 病 史：有31例（26.3%），無(wú)87例（73.7%）。兩組患者在性別、民族、年齡、腫瘤類(lèi)別、BMI、高血壓史、糖尿病史等方面比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查或影像學(xué)檢查確診；②治療前心、腎功能基本正常；③預(yù)計(jì)生存期＞2個(gè)月；④卡氏評(píng)分≥50分；⑤患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①白細(xì)胞＜3.0×109/L，血紅蛋白＜110 g/L，PLT＜100×109/L；②有嚴(yán)重的凝血功能異常及出血傾向；③一周內(nèi)使用抗凝藥或其他對(duì)凝血功能有影響的藥物。

1.3 Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估工具采用Caprini 的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［6］。量表囊括40 多個(gè)暴露因素，其中包括病史、手術(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查等，各因素根據(jù)危險(xiǎn)程度賦1～5 分。依據(jù)總得分最終評(píng)為4 個(gè)等級(jí):低危（0～1分）、中危（2分）、高危（3～4分）、極高危（≥5分）。惡性腫瘤患者都存在“現(xiàn)患惡性腫瘤”項(xiàng)目（3分），故此不存在低危及中危組。

1.4 觀察指標(biāo)所有靜脈彩超均由同一位醫(yī)師檢查。血漿D-二聚體（D-D）采用免疫比濁法檢測(cè)，參考范圍（0～0.5 mg/L），因儀器及方法限制，D-D 值≥40 mg/L時(shí)，無(wú)具體D-D數(shù)值，均以40 mg/L代替。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，經(jīng)雙人錄入數(shù)據(jù)并檢錯(cuò)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）描述，組間比較用χ2檢驗(yàn)。自變量為單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，因變量為是否發(fā)生VTE，進(jìn)行Logistic 回歸分析，用ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度評(píng)價(jià)Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體對(duì)惡性腫瘤患者VTE 的預(yù)測(cè)價(jià)值，用Z檢驗(yàn)AUC。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者單因素分析比較兩組患者腫瘤分期、中心靜脈/中長(zhǎng)導(dǎo)管置管、靜脈曲張、1 個(gè)月內(nèi)輸血史、1 個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重的肺部疾?。ê窝祝?、慢性阻塞性肺疾病史、慢性腎病史、1 個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死病史、1 個(gè)月內(nèi)充血性心力衰竭病史、近3 個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、淺靜脈/深靜脈血栓或肺栓塞病史、血栓家族史、既往惡性腫瘤史、現(xiàn)患惡性腫瘤、1個(gè)月內(nèi)腦卒中、關(guān)節(jié)/盆骨/下肢骨折、近2 周內(nèi)化療史及血清同型半胱氨酸酶、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原、血漿D-二聚體、Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面。結(jié)果兩組患者在近2 周內(nèi)化療史、近3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、中心靜脈置管、腫瘤分期、Cap?rini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、血漿D-二聚體、白細(xì)胞水平等方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 VTE組和非VTE組單因素分析 （例）

（續(xù)表1）

2.2 血漿D-二聚體水平與腫瘤臨床分期、Caprini血栓評(píng)分等級(jí)的關(guān)系見(jiàn)表2。 腫瘤臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期患者的血漿D-二聚體水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，血漿D-二聚體水平隨著血栓風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的升高而增高（P＜0.01）。

表2 血漿D-二聚體水平與腫瘤臨床分期及Caprini血栓評(píng)分等級(jí)的關(guān)系

2.3 多元回歸分析將患者是否發(fā)生VTE 設(shè)為應(yīng)變量，對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)賦值（見(jiàn)表3）。多元回歸分析顯示，近3 個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、有中心靜脈/中長(zhǎng)導(dǎo)管置管、Caprini 評(píng)分、血漿D-二聚體水平是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的主要危險(xiǎn)因素（見(jiàn)表4）。

表3 單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量賦值情況

表4 多元回歸分析

2.4 血漿D-二聚體水平、Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型以及兩者聯(lián)合對(duì)惡性腫瘤患者VET發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值將多元回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與D-二聚體水平的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，近3 個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、有中心靜脈/中長(zhǎng)導(dǎo)管對(duì)VET 預(yù)測(cè)的ROC 曲線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿D-二聚體水平、Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)惡性腫瘤患者VET 發(fā)生的預(yù)測(cè)的ROC 曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05 或P＜0.01），曲線下面積分別為0.650、0.735、0.762，并用非參數(shù)比較ROC 曲線下面積，根據(jù)Youden 指數(shù)（敏感性+特異性-1）的最大值確定臨界值，取其對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度（見(jiàn)圖1、表5）。但Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體檢測(cè)與單用Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型比較，未能調(diào)高對(duì)靜脈血栓的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＞0.05），見(jiàn)表6。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者VET發(fā)生的ROC曲線

表5 各指標(biāo)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者VET發(fā)生的AUC、靈敏度、特異度

表6 各指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者VET發(fā)生的AUC比較

3 討 論

3.1 惡性腫瘤患者VTE 主要危險(xiǎn)因素血管內(nèi)膜損傷、靜脈血流速度緩慢以及血液凝固性增加是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 重要因素，其中血液凝固性增加最具決定性［9-10］。腫瘤細(xì)胞可以釋放白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等，會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死甚至脫落，從而啟動(dòng)生理性凝血途徑，加速血栓形成。腫瘤細(xì)胞還可以釋放半胱氨酸蛋白酶、粘蛋白等癌促凝物質(zhì)（cancer procoagulant，CP），通過(guò)激活凝血因子Ⅹ及Ⅶ使得血液呈高凝狀態(tài)［11］。腫瘤壓迫血管引起血流緩慢也是誘發(fā)VTE的一大因素。本研究結(jié)果證實(shí)，近3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、留置有中心/外周靜脈導(dǎo)管（中長(zhǎng)導(dǎo)管）、Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估極高危組以及D-二聚體水平≥0.5 mg/L 是惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的主要原因。惡性腫瘤患者本身血液處于高凝狀態(tài)，有近期手術(shù)史會(huì)迫使患者臥床休息為主，進(jìn)一步加重血液瘀滯情況［12］。中心靜脈導(dǎo)管（central ve?nous catheter）或外周靜脈植入的中心靜脈導(dǎo)管（pe?ripherally inserted central catheter）已成為惡性腫瘤術(shù)后患者化療或營(yíng)養(yǎng)支持的“生命線”，其帶來(lái)方便的同時(shí)也使患者VTE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增大。隨著Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)升高，患者血漿D-二聚體水平也逐漸升高。

3.2 Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體對(duì)腫瘤患者VTE 發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)UC 及Youden 指數(shù)是評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)應(yīng)用價(jià)值綜合指標(biāo)。AUC 越靠近1.0 其預(yù)測(cè)效能越好，AUC=［0.85,0.95］預(yù)測(cè)效能較好，AUC=［0.7，0.85］預(yù)測(cè)效能一般，AUC=［0.5，0.7］預(yù)測(cè)效能較低［13］。Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1，Youden 指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的臨界值點(diǎn)為最佳診斷界值，最佳診斷界值對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度可作為測(cè)量指標(biāo)對(duì)疾病預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)［14］。臨床中憑借一種指標(biāo)評(píng)價(jià)或診斷某種疾病會(huì)存在靈敏度/特異度較低的缺點(diǎn)，易影響疾病的早期預(yù)防、診斷和干預(yù)。本研究利用Logistic 回歸模型進(jìn)行Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型與血漿D-二聚體聯(lián)合預(yù)測(cè)因子進(jìn)行預(yù)測(cè)，并比較ROC 曲線下面積大小。結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用血漿D-二聚體、Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)在惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的預(yù)測(cè)效能間存在差異。兩者聯(lián)合及單獨(dú)應(yīng)用Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)VTE 的ROC 曲線下面積（0.762、0.735）均優(yōu)于血漿D-二聚體（0.650）。但兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)與單獨(dú)應(yīng)用Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)比較，雖然兩者聯(lián)合將預(yù)測(cè)VTE 的AUC 提升至0.762，靈敏度提高至70.00%，特異度提升至75.50%，但總體預(yù)測(cè)效能卻無(wú)明顯改變，ROC 曲線下面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即尚不能證實(shí)Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型聯(lián)合血漿D-二聚體能夠提高惡性腫瘤VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析原因可能有：①D-二聚體升高反映纖溶系統(tǒng)的激活，是機(jī)體內(nèi)血栓形成的重要生物學(xué)標(biāo)記物［15］。血漿D-二聚體的敏感性較高，但由于惡性腫瘤患者病理性高凝血狀態(tài)持續(xù)存在，D-二聚體水平升高在惡性腫瘤患者中普遍存在，本研究中94.35%（167/177）患者血漿D-二聚體水平≥0.5 mg/L，血漿D-二聚體水平檢測(cè)的缺點(diǎn)是特異度低，提示在臨床工作中應(yīng)用D-二聚體水平預(yù)測(cè)VTE 時(shí)要注意出現(xiàn)假陽(yáng)性的問(wèn)題。TRITSCHLER 等［16］研究認(rèn)為，D-二聚體水平預(yù)測(cè)需結(jié)合臨床表現(xiàn)才可用于排除VTE。②Caprini靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型目前廣泛應(yīng)用于臨床，但由于該模型中存在年齡、中心靜脈置管、既往惡性腫瘤、現(xiàn)患惡性腫瘤或化療等項(xiàng)目評(píng)分，而這幾項(xiàng)在惡性腫瘤患者中幾乎都存在，使得所有患者都處于高危組或極高危組。本研究顯示，Caprini 分值為7.5 分時(shí)，Youden 指數(shù)最大，這可能與94.92%（168/177）患者處于極高危組有關(guān)。如果根據(jù)Caprini 評(píng)分給予預(yù)防措施，當(dāng)評(píng)分為3～4 分高危組時(shí)，即推薦行抗凝藥物和/或物理預(yù)防［17］，那么本研究中所有患者均需進(jìn)行抗凝藥物和/或物理預(yù)防，這明顯存在對(duì)靜脈血栓的過(guò)度預(yù)防。LUKASZUK 等［18］研究亦認(rèn)為，惡性腫瘤患者存在因?yàn)檠ㄔu(píng)分模型與實(shí)際的血栓風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不一致導(dǎo)致過(guò)度預(yù)防血栓。 BARBER等［19］應(yīng)用Caprini對(duì)婦科腫瘤患者進(jìn)行VTE分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)97%患者血栓風(fēng)險(xiǎn)處于高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。董煜廷等［20］、謝開(kāi)紅等［21］、韓森等［22］均提醒將Caprini 應(yīng)用于惡性腫瘤患者時(shí)需要進(jìn)一步評(píng)估其危險(xiǎn)分層。

綜上，臨床中亟待開(kāi)發(fā)更適合惡性腫瘤患者的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警工具。但由于本研究屬臨床資料回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，且未對(duì)患者所患癌癥類(lèi)型以及病情嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，這些可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，因此后期可嘗試多中心研究，擴(kuò)大樣本量，細(xì)化納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行結(jié)論的二次驗(yàn)證，為惡性腫瘤患者VTE 的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)提供依據(jù)。