進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型合并AIH-PBC重疊綜合征1例

王 月,王銀玲,朱月萍,許煒璐,黃金龍,柴曉哲,李 明,錢 峰,朱傳武

王月,王銀玲,朱月萍,許煒璐,黃金龍,錢峰,朱傳武,蘇州市第五人民醫(yī)院(蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院)感染病科 江蘇省蘇州市 215131

李明,錢峰,朱傳武,蘇州市第五人民醫(yī)院(蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院)肝病科 江蘇省蘇州市 215131

柴曉哲,蘇州市第五人民醫(yī)院(蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院)消化科 江蘇省蘇州市 215131

0 引言

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)等.如兼有AIH、PBC或PSC特征者稱為重疊綜合征,其中以AIH-PBC重疊綜合征最為多見.自身免疫性肝病起病隱匿,就診時往往進(jìn)展至肝硬化,治療不及時可短時間內(nèi)進(jìn)展至肝功能衰竭.進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型(progressive familial intrahepatic cholestasis type 3,)是由于基因突變所致的一種遺傳性肝病,可引起嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積,臨床預(yù)后不良.現(xiàn)將我院收治的1例PFIC3合并AIH-PBC重疊綜合征患者的資料報道如下.

1 病例簡介

患者,女,32歲.2年前因“肝功能異常伴黃疸11年,加重1月”于2019-07-15首次收住我院感染病科.患者于2008年體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給與“護(hù)肝、降酶”等藥物治療,肝功能異常有所改善.期間2次懷孕,均伴有肝功能異常,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)”,予對癥治療,分娩后肝功能未恢復(fù)正常.2014-03-26復(fù)查肝功能:總膽紅素(total bilirubin,Tbil) 26 μmol/L、直接膽紅素(direct bilirubin,Dbil) 15.8 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT) 255 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST) 212 U/L、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP) 896 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT) 605 U/L;B超示肝內(nèi)鈣化灶,脾臟172 mm × 40 mm,間斷口服保肝藥物治療.

入院前于2019-06-28在門診檢查肝功能:Tbil 190.4 μmol/L、Dbil 101.1 μmol/L、ALT 118 U/L、AST 114 U/L、ALP 382 U/L、GGT 626 U/L、白蛋白43.0 g/L、球蛋白35.9 g/L;免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG) 17.4 g/L、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM) 3.12 g/L;甲乙丙丁戊型病毒性肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性;自身免疫性肝病抗體:抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)陽性、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)等其他自身抗體均為陰性.入院查體:神志清,精神疲軟,面色晦暗,肝掌陽性,未見蜘蛛痣,皮膚鞏膜中度黃染.腹平軟,未見腹壁靜脈顯露,肝肋下未及,劍突下5 cm,質(zhì)地中等,無觸痛.脾臟腫大,下緣平臍,右側(cè)超過腹中線,質(zhì)地中等,無觸痛.Murphy's征陰性,全腹無壓痛及反跳痛,移動性濁音陰性,無肝區(qū)叩擊痛,雙下肢無凹陷性水腫.否認(rèn)慢性病史及傳染病史,無吸煙及飲酒史.已婚,育有2子,子女及父母體健.

入院后化驗(yàn)及檢查:肝功能:Tbil 139 μmol/L、Dbil 74.8 μmol/L、ALT 123 U/L、AST 127 U/L、ALP 291 U/L、GGT 512 U/L、白蛋白37.9 g/L、球蛋白32.9 g/L;血常規(guī):白細(xì)胞3.0×10/L、紅細(xì)胞3.23×10/L、血紅蛋白103 g/L、血小板85×10/L;IgG 13.4 g/L、IgM 2.65 g/L;EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體、弓形蟲抗體、HIV抗體、梅毒抗體均陰性;凝血功能、甲狀腺功能、腫瘤指標(biāo)均未見異常;α1-酸性糖蛋白、銅藍(lán)蛋白均正常;自身免疫性肝病抗體:ANA陽性、抗核點(diǎn)型抗體陰性、抗核糖核蛋白抗體陰性、AMA-M2陰性、抗SP-100抗體和抗GP210抗體均陰性,IgG4陰性;無創(chuàng)肝纖維化檢測:LSM 12.6 kPa,CAP 198 db/mL.腹部B超:肝損害聲像圖,肝內(nèi)增強(qiáng)回聲(結(jié)石？鈣化灶？),門靜脈內(nèi)徑10 mm,脾靜脈內(nèi)徑8 mm;膽囊輕中度炎性改變;脾腫大.

入院后初步診斷考慮為AIH-PBC重疊綜合征可能,給予熊去氧膽酸、甘草酸制劑等藥物治療,同時進(jìn)一步給予檢查.2019-07-22肝穿刺活檢,病理結(jié)果提示:輕中度界面炎,匯管區(qū)局部橋接壞死,匯管區(qū)及纖維隔內(nèi)有較多淋巴細(xì)胞、少量漿細(xì)胞浸潤,可見小膽管損傷,部分匯管區(qū)與小動脈伴行的小膽管減少或消失;肝細(xì)胞輕度水腫,少許氣球樣變及脂肪變性,可見點(diǎn)狀壞死,玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞,匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞內(nèi)見淤膽性色素顆粒.結(jié)論:符合原發(fā)性膽汁性膽管炎疊加自身免疫性肝炎(PBC+AIH),改良Scheuer評分:G3S3(見圖1).

圖1 肝活檢病理結(jié)果.A:匯管區(qū)大量炎性細(xì)胞浸潤;B:天狼星紅染色示橋接纖維化;C:網(wǎng)染見肝板網(wǎng)狀支架局部紊亂;D:匯管區(qū)未見與小動脈伴行的小膽管.A,C,D:×100;B:×40.

2019-07-28腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)提示:(1)脾臟腫大;(2)肝臟形態(tài)異常,考慮肝硬化可能;(3)右肝管及部分分支顯影不清,肝左葉遠(yuǎn)端部分肝內(nèi)膽管略顯擴(kuò)張;(4)肝臟多發(fā)小囊腫;(5)膽汁粘稠.

2 診斷與治療

綜合病史及入院后檢查以及肝穿刺病理結(jié)果,AIH綜合診斷積分系統(tǒng)評分為19分,簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)評分為7分,AIH可以確診;ALP和GGT顯著增高,IgM水平增高,肝組織學(xué)顯示小膽管損傷、部分匯管區(qū)小膽管減少或消失,PBC診斷明確.因此,患者診斷為AIH-PBC重疊綜合征.遂予“潑尼松20 mg qd,熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)250 mg tid”聯(lián)合治療.治療期間復(fù)查血生化指標(biāo),ALT、AST、ALP及GGT等有所下降,但均未恢復(fù)正常;Tbil無明顯下降,維持在(100-160) μmol/L之間;IgG恢復(fù)正常,IgM 2.65 g/L,仍高于正常值上限.

由于患者脾臟腫大明顯,顯著異于常見的AIH-PBC重疊綜合征患者,且患者也無瘧疾、傷寒、血液系統(tǒng)疾病及心血管疾病史,因此,于2019-08-05建議患者做黃疸相關(guān)的基因檢測.基因測序高通量檢測結(jié)果提示:基因存在大片段雜合缺失突變,見圖2.

圖2 高通量基因測序提示ABCB4基因存在大片段雜合缺失突變.

患者給予“甲潑尼龍片聯(lián)合UDCA”治療,于2019-08-10帶藥出院.結(jié)合患者病史、臨床癥狀和體征、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、黃疸相關(guān)基因測序結(jié)果及診療經(jīng)過,出院診斷為:(1)PFIC3合并AIH-PBC重疊綜合征;(2)肝硬化(代償期).出院時肝臟Child-Pugh評分6分,對疾病發(fā)展的不良預(yù)后也對患者和家屬做了交代.考慮此疾病為常染色體隱性遺傳性疾病,建議其直系親屬完善相關(guān)基因檢測,同時建議患者早做肝移植準(zhǔn)備,患者因經(jīng)濟(jì)原因暫緩.

3 結(jié)果和隨訪

2020-04-21患者因“上消化道出血”第二次收住我院肝病科.嘔血2次,鮮紅色,量約300 mL.期間檢查肝功能:Tbil 63 μmol/L、Dbil 53.9 μmol/L、ALT 36 U/L、AST 79 U/L、ALP 267 U/L、GGT 446 U/L、白蛋白30.0 g/L、球蛋白34.8 g/L;凝血功能:凝血酶原時間(prothrombin time,PT)14.8秒,凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)64.8%;血常規(guī):白細(xì)胞6.83×10/L、紅細(xì)胞2.18×10/L、血紅蛋白51 g/L、血小板117×10/L;IgG 15.6 g/L、IgM 2.08 g/L;甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)正常;自身免疫性肝病抗體:ANA陽性、AMA-M2陽性、抗SP-100抗體和抗GP210抗體均陰性.經(jīng)過止血、輸血、抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充白蛋白等治療,出血控制,病情好轉(zhuǎn).因處于新冠肺炎疫情期間,胃鏡檢查未開放,故未行胃鏡檢查,于2020-05-01帶藥出院,囑咐定期隨訪.出院診斷為:(1)PFIC3合并AIH-PBC重疊綜合征;(2)肝硬化(失代償期);(3)上消化道出血.

2021-06-04患者因再次嘔血第三次住院,消化科給與內(nèi)鏡下精細(xì)精準(zhǔn)食管胃底靜脈曲張斷流術(shù)(endoscopic selective variceal devascularization,ESVD)止血治療,鏡下見食管靜脈重度曲張并破裂出血.入院后檢查肝功能:Tbil 218.0 μmol/L、Dbil 176.8 μmol/L、ALT 29 U/L、AST 58 U/L、ALP 121 U/L、GGT 70 U/L、白蛋白26.3 g/L、球蛋白31.8 g/L;凝血功能:凝血酶原時間19.1秒,凝血酶原活動度 42.9%;血常規(guī):白細(xì)胞6.91×10/L、紅細(xì)胞2.93×10/L、血紅蛋白94 g/L、血小板136×10/L;IgG 18.7 g/L、IgM 2.88 g/L;血氨38 μmol/L;AFP正常,CA125 232.2 U/mL;腹水常規(guī)提示為漏出液,培養(yǎng)無細(xì)菌生長.腹部B超示肝硬化、脾腫大、門靜脈內(nèi)徑10 mm,脾靜脈內(nèi)徑9 mm,腹腔積液.經(jīng)止血、補(bǔ)充白蛋白、利尿等治療,出血停止、腹水消退,于2021-07-09出院.2021-08-11隨訪,肝功能:Tbil 487.4 μmol/L、Dbil 367.9 μmol/L、ALT 131 U/L、AST 171 U/L、ALP 97 U/L、GGT 63 U/L、白蛋白31.8 g/L、球蛋白33.6 g/L;凝血功能:凝血酶原時間 15.3秒,凝血酶原活動度60.1%;血常規(guī):白細(xì)胞11.82×10/L、紅細(xì)胞3.38×10/L、血紅蛋白113 g/L、血小板73×10/L.患者病情的逐步進(jìn)展也使其認(rèn)識到肝移植為最終治療方案,目前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院,等待行肝移植治療.

4 討論

AIH表現(xiàn)為血清IgG水平升高,ANA或抗平滑肌抗體(antismooth muscle antibody,ASMA)高滴度陽性,組織學(xué)特征為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥,膽管損害較輕.PBC是一種自身免疫介導(dǎo)的、針對膽管上皮細(xì)胞的自身免疫性肝病,其病理損害特征是小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎,亞臨床期可長達(dá)10-15年,但在出現(xiàn)臨床癥狀后可迅速進(jìn)展至膽汁淤積、肝硬化和肝功能衰竭.AIH-PBC重疊綜合征占所有PBC患者的5%-15%,兼有AIH和PBC的血清生化學(xué)特征,主要包括血清ALT、AST、ALP、GGT升高,同時伴有IgG、IgM水平不同程度的升高;自身抗體中多出現(xiàn)ANA、ASMA、AMA或抗SP-100、抗GP210抗體陽性.

本例患者有反復(fù)肝功能異常史10余年,曾在多家醫(yī)院就診,篩查臨床常見的病毒性肝炎血清學(xué)指標(biāo)、自身免疫性肝病相關(guān)抗體等,均未見明顯異常,故一直未能明確診斷.在本院首次住院期間,檢查肝功能酶學(xué)指標(biāo)、IgG和IgM水平、肝病相關(guān)自身抗體,并結(jié)合肝穿刺病理學(xué)檢查,患者的診斷符合AIH-PBC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn).關(guān)于AMA-M2,患者首次住院前和住院期間檢查均為陰性,但在第二次住院期間復(fù)查AMA-M2為陽性,說明在高度懷疑自身免疫性肝病時,相關(guān)自身抗體的檢測需要多次復(fù)查,有時最好應(yīng)用不同的檢測試劑復(fù)查.在確診后,給與患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合熊去氧膽酸治療,肝功能指標(biāo)有所改善,但總體效果欠佳.特別是患者脾臟顯著腫大,顯著異于常見的AIH-PBC重疊綜合征患者.因此,為了解是否存在其他黃疸相關(guān)的肝病,進(jìn)一步完善了血清IgG4檢測以及遺傳代謝性肝病的基因測序.結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因存在大片段雜合缺失突變,提示患者同時合并遺傳性膽汁淤積性肝病.

PFIC是一組常染色體隱性遺傳性疾病,其特征是由于膽汁合成和運(yùn)輸障礙引起的肝內(nèi)膽汁淤積,多發(fā)生在嬰幼兒時期,少部分類型可于成年后出現(xiàn)肝硬化.根據(jù)已知的致病基因,PFIC分為3型.PFIC3的特征是基因發(fā)生突變,導(dǎo)致其編碼的多藥耐藥蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3)缺失,使膽汁磷脂酰膽堿分泌所需要的脂肪酶缺乏或功能異常.MDR3蛋白是肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面上的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶,負(fù)責(zé)將磷脂從肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管面,在膽管中與膽鹽混合形成微粒排泌至膽汁中.基因突變導(dǎo)致MDR3蛋白表達(dá)下降或缺失,引起膽汁中磷脂比例降低或缺乏,不能形成磷脂與膽鹽的混合微粒,造成膽鹽游離,對膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞發(fā)生毒性去垢作用.持續(xù)的細(xì)胞損傷及炎癥因子浸潤最終導(dǎo)致膽汁淤積、小膽管增生、廣泛門管區(qū)纖維化和肝硬化,最后發(fā)展為終末期肝病.PFIC1型和2型分別由ATP8B1和ABCB11基因突變引起,PFIC3型由基因突變引起.PFIC3型區(qū)別于1型和2型的臨床特征是血清GGT水平升高,本病例符合PFIC3型的診斷標(biāo)準(zhǔn),但是因?yàn)楹喜⒂蠥IH-PBC重疊綜合征,使得病情更為復(fù)雜,也更為少見.

本病例是由于血清膽紅素、ALT、AST、ALP和GGT水平長期異常,影像學(xué)顯示肝內(nèi)外膽管通暢,經(jīng)過自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測,以及肝組織活檢病理學(xué)檢查,首先確診了AIH-PBC重疊綜合征.但是在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合UDCA治療下,肝功能指標(biāo)改善并不顯著,并且患者的脾臟顯著腫大也不能完全以AIH-PBC重疊綜合征的診斷得到合理解釋,因此,考慮是否合并有引起肝內(nèi)膽汁淤積的其他肝病存在,比如PFIC或者良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)等.通過基因測序檢查,確認(rèn)患者同時合并PFIC3.目前報道的基因突變有很多種,包括錯義、無義及缺失突變等,基因突變的類型與病情嚴(yán)重程度有關(guān),嚴(yán)重者在兒童早期即可發(fā)展為肝功能衰竭.另外,基因突變也可引起諸如ICP、膽石癥、PBC、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積癥等疾病.本例患者在首次入院的診治過程中,各項(xiàng)檢查支持AIH、PBC和PFIC3各自的診斷標(biāo)準(zhǔn),因此,PFIC3合并AIH-PBC重疊綜合征是明確的.從隨后的病情演變看,肝病進(jìn)展較快,肝移植治療是最后的治療手段.

5 結(jié)論

目前,綜合利用生化學(xué)、血清學(xué)、影像學(xué)、組織學(xué)、基因?qū)W等方法,能夠讓絕大多數(shù)病因不明的肝病患者獲得確診.但是,類似于本例因?yàn)楦喂δ芊磸?fù)異常,輾轉(zhuǎn)就醫(yī),且療效不佳,病情進(jìn)展而久未獲得確診的疑難復(fù)雜性肝病在臨床上也并不鮮見.AIH-PBC重疊綜合征診斷相對容易,糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療對大多數(shù)患者是有效的,但對于少數(shù)治療效果不佳的成人膽汁淤積性肝病,要考慮到合并PFIC3等遺傳性膽汁淤積性肝病的可能.如果不仔細(xì)分析病情,很容易導(dǎo)致漏診.本病例在明確AIH-PBC重疊綜合征的診斷后,再確診了PFIC3,雖不能為患者提供有效的治療方案,但有助于了解疾病發(fā)展的不良預(yù)后,減少患者因?yàn)樵\斷不明而反復(fù)就醫(yī)的成本,同時也為臨床醫(yī)生診治疑難性肝病提供了參考.