阿伐曲泊帕治療腫瘤化療所致血小板減少癥的療效及安全性的回顧性研究

李紅梅，余文熙，彭志剛，臧遠(yuǎn)勝，李文瑜，王 磊，朱學(xué)強(qiáng)，李建成，唐友紅，洪少東0，沈 贊

腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT）是指抗腫瘤化療藥物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，是化療常見的不良反應(yīng)[1]。CIT會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療費(fèi)用、延遲化療、使化療藥物劑量減少，從而影響化療的效果和患者的生活質(zhì)量[2]。

根據(jù)《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)（2019版）》[1]，CIT的治療主要包括輸注血小板和使用促血小板生長(zhǎng)因子。其中，輸注血小板是治療重度血小板減少癥最快且最有效的方法，但存在輸注無效、輸注后引發(fā)免疫反應(yīng)以及增加血液傳播的感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)等問題。促血小板生長(zhǎng)因子主要包括重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh-TPO）、重組人白細(xì)胞介素11（recombiant human interleukin-11，rhIL-11）和TPO受體激動(dòng)劑。目前，rh-TPO和rhIL-11雖然可以減輕化療后血小板計(jì)數(shù)下降的程度，減少血小板輸注的次數(shù)[3-4]，但是rh-TPO的有效作用時(shí)間較短，有產(chǎn)生中和抗體的風(fēng)險(xiǎn)，而rhIL-11的不良反應(yīng)較嚴(yán)重，15%的患者會(huì)發(fā)生心臟事件（包括房性心率失常、房顫或房撲[5-6]）；此外，rh-TPO和rhIL-11均為注射給藥，不甚便捷[7]。相較于rh-TPO和rhIL-11，TPO受體激動(dòng)劑的使用更為便捷，有望成為CIT治療的新選擇。

阿伐曲泊帕（avatrombopag）是新一代口服TPO受體激動(dòng)劑，可以模擬TPO在體外和體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)。TPO通過與TPO受體的細(xì)胞外段相結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而促進(jìn)血小板的生成。TPO受體在造血干細(xì)胞、巨核細(xì)胞系和血小板上均有表達(dá)。阿伐曲泊帕通過與TPO受體跨膜區(qū)結(jié)合，激活人體內(nèi)TPO受體，刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并模擬TPO的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)增加[8-10]。阿伐曲泊帕口服便捷，無飲食限制，并且屬于小分子藥物，口服給藥不會(huì)產(chǎn)生中和抗體。然而，阿伐曲泊帕治療CIT的有效性和安全性，迄今未見報(bào)道。

本研究回顧性分析阿伐曲泊帕治療CIT的有效性和安全性，填補(bǔ)這一領(lǐng)域的研究空白，為臨床應(yīng)用提供資料。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：男性或女性；年齡≥18歲；臨床診斷為惡性腫瘤且需要接受全身性化療；正在接受以21 d或28 d為周期的化療，并且至少還需要繼續(xù)接受1個(gè)周期的化療（使用的化療藥物包括以下≥1種或不限于以下藥物：核苷類似物，包括吉西他濱和氟尿嘧啶；鉑類，包括卡鉑或順鉑；蒽環(huán)類；烷化劑）；化療后發(fā)生≥1級(jí)血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)≤100×109/L）；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分[11]≤2分；有完整的服藥后血小板計(jì)數(shù)的記錄。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：患有醫(yī)學(xué)已知的遺傳性血栓前綜合征（如凝血因子Ⅴ基因Leiden突變、凝血酶原G20210A突變或遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥）；有慢性血小板減少、出血性疾病或CIT以外病因引起的血小板減少癥（如慢性肝病或免疫性血小板減少）病史；患有已知的活動(dòng)性慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；病歷記錄在用藥前30 d內(nèi)已參加任何一項(xiàng)其他研究藥物（針對(duì)腫瘤的免疫治療或靶向治療）的臨床試驗(yàn)，但除外觀察性研究；患有嚴(yán)重感染。

研究對(duì)象為2020年8月—2020年11月在包括上海市第六人民醫(yī)院在內(nèi)的全國(guó)20家醫(yī)院內(nèi)接受阿伐曲泊帕治療的CIT患者。

1.2 阿伐曲泊帕給藥方法

研究人員結(jié)合患者實(shí)際情況，指導(dǎo)患者口服阿伐曲泊帕片劑（20～60）mg/d（20 mg/片）。所有患者至少連續(xù)口服阿伐曲泊帕5 d，或達(dá)到停藥指征（血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L或較用藥前升高≥50×109/L）。

1.3 資料收集

使用電子病歷收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床病歷資料，包括性別、年齡、阿伐曲泊帕治療相關(guān)信息、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤類型、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、接受血小板輸注情況、化療周期數(shù)、不同用藥時(shí)間的血小板計(jì)數(shù)，以及口服阿伐曲泊帕期間的不良事件等。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療周期X（接受阿伐曲泊帕治療的當(dāng)前化療周期）內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率的定義：給予阿伐曲泊帕治療后，化療周期X內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L或血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升 ≥50×109/L或血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升 ≥100%的患者占全部患者的百分比。

描述化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率，并且比較不同特征患者的阿伐曲泊帕升血小板有效率。

1.4.2 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d的升血小板有效率；（2）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，Ⅳ級(jí)血小板減少癥（定義為血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L）患者所占百分比；（3）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，Ⅳ級(jí)血小板減少癥（定義為血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L）的持續(xù)時(shí)間；（4）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，未發(fā)生出血事件的患者所占百分比；（5）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，未接受血小板輸注的患者所占百分 比。

1.5 安全性評(píng)估

按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版[12]評(píng)估阿伐曲泊帕治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)以及下四分位數(shù)（Q1）和上四分位數(shù)（Q3）表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。進(jìn)行回顧性自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)。阿伐曲泊帕治療期間不同特征患者的升血小板有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入101例符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的CIT患者，其中男性61例（60.4%）、女性40例（39.6%）；平均年齡為（55.7±14.2）歲（范圍：18～86歲）；59例（58.4%）患者的BMI為18.5～23.9 kg/m2；實(shí)體腫瘤患者83例（82.2%），血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者18例（17.8%）；TNM分期為Ⅳ期的患者60例（59.4%）；肝、骨或肺轉(zhuǎn)移患者25例（24.8%）；基線血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L（Ⅳ級(jí)血小板減少癥）的患者25例（24.8%）；85例（84.2%）患者接受化療周期數(shù)＜5次。

表1 101例接受阿伐曲泊帕治療的CIT患者的臨床病理資料Table 1 Clinicopathological characteristics of 101 patients with CIT receiving avatrombopag(N=101)

2.2 阿伐曲泊帕的療效

2.2.1 主要療效評(píng)價(jià)結(jié)果

化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率為87.1%（88/101），其中78.2%（79/101）的患者的血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，72.3%（73/101）的患者的血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升≥50×109/L，75.2%（76/101）的患者的血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升≥100%，見圖1。

Fig.1 Response rates of platelet count elevation during different periods of avatrombopag treatment in X cycle of chemotherapy.CIT:Chemotherapy-induced thrombocytopenia;PLT:Platelet;po:Peros.圖1 化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕治療期間各時(shí)間段的升血小板有效率

化療周期X內(nèi)，阿伐曲泊帕治療期間不同性別、腫瘤類型、BMI、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、基線血小板計(jì)數(shù)以及化療周期數(shù)的患者的升血小板有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 化療周期X內(nèi)不同特征的CIT患者接受阿伐曲泊帕治療的升血小板有效率比較Table 2 Comparison of response rates of platelet elevation in patients with CIT receiving avatrombopag according to different characteristics during X cycle of chemotherapy

2.2.2 次要療效評(píng)價(jià)結(jié)果

阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L的百分比、血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升≥50×109/L的百分比、血小板計(jì)數(shù)較基線計(jì)數(shù)上升≥100%的百分比以及升血小板有效率見圖1。阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d的升血小板有效率分別為49.5%（50/101）、73.3%（74/101）和78.2%（79/101）。

阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d、化療周期X+1開始前，Ⅳ級(jí)血小板減少癥患者分別占9.9%（10/101）、5.9%（6/101）、1.0%（1/101）和1.0%（1/101）。Ⅳ級(jí)血小板減少癥中位持續(xù)時(shí)間為6 d（Q1：4 d；Q3：9.7 d）。阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，僅1例（1.0%）發(fā)生出血事件，25例（24.8%）接受血小板輸注。

2.3 安全性

未收集到阿伐曲泊帕治療期間發(fā)生阿伐曲泊帕相關(guān)不良反應(yīng)的記錄。

3 討 論

CIT是腫瘤化療的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率可達(dá)9.7%[13]），在采用吉西他濱等方案治療的人群中，其發(fā)生率高達(dá)36.9%[14]。CIT的發(fā)生機(jī)制主要包括血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常[1]。TPO主要由肝細(xì)胞合成和分泌，具有促血小板生成的作用，為機(jī)體內(nèi)促進(jìn)血小板生成最關(guān)鍵的細(xì)胞因子[7]。目前，臨床上廣泛應(yīng)用的促血小板生長(zhǎng)因子藥物包括rh-TPO和rhIL-11，但2者存在有效時(shí)間短、不良反應(yīng)多以及給藥途徑欠便捷等問題[5-6]，因此亟待尋求給藥更為便捷且有效的促血小板生成藥物。新型TPO受體激動(dòng)劑可以滿足以上要求，其中阿伐曲泊帕和艾曲泊帕（eltrombopag）已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人慢性免疫性血小板減少性紫瘢[1]。國(guó)外小樣本研究顯示，艾曲泊帕對(duì)CIT也有治療作用，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[15]。阿伐曲泊帕是臨床常見的新型TPO受體激動(dòng)劑，本研究回顧性分析阿伐曲泊帕治療CIT的療效和安全性，旨在為擴(kuò)大新型TPO受體激動(dòng)劑的適應(yīng)證以及促進(jìn)其治療CIT的應(yīng)用提供依據(jù)。

本研究在中國(guó)國(guó)內(nèi)首次探索了新型TPO受體激動(dòng)劑治療CIT的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在整個(gè)化療周期內(nèi)，阿伐曲泊帕升血小板有效率達(dá)87.1%，僅1例（1.0%）患者發(fā)生出血事件，25例（24.8%）患者接受血小板輸注，發(fā)生Ⅳ級(jí)血小板減少癥的中位持續(xù)時(shí)間為6 d，提示阿伐曲泊帕治療CIT的療效較好。本研究的結(jié)果與國(guó)外已發(fā)表的其他新型TPO受體激動(dòng)劑治療CIT的療效相似。Al-SAMKARI等[15]對(duì)化療后血小板減少的18例實(shí)體瘤患者接受羅米司亭的療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受羅米司亭治療中位時(shí)間持續(xù)7 d后，血小板計(jì)數(shù)均有所上升。阿伐曲泊帕治療CIT的療效也與治療其他疾病所致的血小板減少癥的療效相似。TERRAULT等[16]開展的2項(xiàng)全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入435例接受擇期侵入性操作的慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥患者，其中251例患者的基線血小板計(jì)數(shù)＜40×109/L，184例患者的基線血小板計(jì)數(shù)為（40～50）×109/L，分別隨機(jī)分為阿伐曲泊帕組與安慰劑組，低基線值患者接受阿伐曲泊帕治療的劑量為60 mg/d，高基線值患者接受阿伐曲泊帕治療的劑量為40 mg/d，均連續(xù)治療5 d；合并分析結(jié)果顯示，低基線值和高基線值阿伐曲泊帕組患者中，術(shù)后7 d內(nèi)不需要接受血小板輸注或其他挽救治療的比例分別為66.9%和88%。

本研究結(jié)果表明，化療周期X內(nèi)，不同性別、腫瘤類型、BMI、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、基線血小板計(jì)數(shù)和化療周期數(shù)的患者的升血小板有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿伐曲泊帕治療CIT的人群適應(yīng)范圍廣泛。然而，由于本研究的樣本量較小，因此得到的結(jié)果存在不穩(wěn)定性。尚需要開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)阿伐曲泊帕的最佳適應(yīng)證人群。

鑒于臨床實(shí)踐中仍然存在不良事件記錄不全、記錄缺失或經(jīng)藥物警戒系統(tǒng)上報(bào)后未錄入病歷的情況，因此本研究未回顧性收集到阿伐曲泊帕治療CIT過程中的不良反應(yīng)。對(duì)于阿伐曲泊帕治療CIT的安全性，仍需進(jìn)一步探索。艾曲泊帕與阿伐曲泊帕同屬新型TPO受體激動(dòng)劑。2項(xiàng)有關(guān)艾曲泊帕治療實(shí)體瘤患者CIT的研究均顯示，艾曲泊帕與安慰劑的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[17-18]。在治療其他疾病相關(guān)血小板減少癥方面，阿伐曲泊帕及其類似的新型TPO受體激動(dòng)劑的安全性已得到證實(shí)。如PECK-RADOSAVLJEVIC等[19]開展的Ⅲ期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，阿伐曲泊帕類似物蘆曲泊帕與安慰劑治療慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），TERRAULT等[16]的研究也表明不同劑量的阿伐曲泊帕與安慰劑治療慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥的不良事件發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，并且缺乏同期對(duì)照，無法排除混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響；（2）本研究的樣本量較小，因此對(duì)于阿伐曲泊帕的確切療效尚需進(jìn)一步證實(shí)；（3）未收集到不良反應(yīng)記錄。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示阿伐曲泊帕治療CIT的療效較好且不良事件發(fā)生率低，提示可以建議阿伐曲泊帕及類似的TPO受體激動(dòng)劑用于臨床治療CIT。

致謝：

參加本研究的單位還有臨沂市腫瘤醫(yī)院（石建華）、河南省腫瘤醫(yī)院（姚志華）、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（葉峰）、天津市腫瘤醫(yī)院（劉賢明）、天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（臧立）、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（常志偉）、湖南省人民醫(yī)院（段華新）、天津市人民醫(yī)院（閻皓）、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李恩孝）、蘇北人民醫(yī)院（張先穩(wěn)），衷心感謝以上單位研究者參與并按照研究方案完成患者篩選入組工作。

作者貢獻(xiàn)說明：

沈贊指導(dǎo)設(shè)計(jì)研究工作，其他人參與研究工作。