溫陽健脾湯對洛匹那韋/利托那韋治療艾滋病患者引起的腹瀉的療效探討

史茜，池云，徐興蓮

(南京市第二醫(yī)院湯山分院中醫(yī)內(nèi)科，江蘇 南京 210008)

0 引言

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的傳染病，具有極大的危害性。艾滋病腹瀉是艾滋病發(fā)展進(jìn)程中常見的癥狀，在腹瀉的同時常伴有發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛腫脹等多種癥狀[1]。初期多為急性腹瀉，部分患者反復(fù)發(fā)生間歇性腹瀉，逐漸發(fā)展為艾滋病慢性腹瀉；有別于普通腹瀉，艾滋病腹瀉具有病程長、病情嚴(yán)重、反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特點(diǎn)[2]。而且艾滋病治療藥物亦會引起腹瀉等不良反應(yīng)，隨著抗生素應(yīng)用的增加，會提高腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險，從而引起腹瀉。因此，尋找新的艾滋病腹瀉治療方案，配合艾滋病治療，減少患者腹瀉的發(fā)生，提高生存質(zhì)量十分必要。中醫(yī)治療講究標(biāo)本兼治，在祛除外邪的同時亦需兼顧扶助人體正氣，調(diào)理人體陰陽。2019 年10 月至2020 年1 月，我們采用溫陽健脾湯治療艾滋病腹瀉常見證型-脾胃虛弱證患者20 例，并與蒙脫石顆粒治療20 例對照組，觀察對臨床療效及免疫功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部40 例均為醫(yī)院感染科門診治療的因使用克力芝后出現(xiàn)的長期慢性腹瀉患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組。觀察組20 例，男16 例，女4 例；年齡25~46 歲，平均(41.63±7.82)歲；腹瀉病程2~20 周，平均(11.15±2.43)周；腹瀉程度：輕度腹瀉11 例，中度腹瀉7 例，重度腹瀉2 例。對照組20 例，男17 例，女3 例；年齡27~61 歲，平均(48.56±6.43)歲；腹瀉病程4~20 周，平均(7.79±2.01)周；腹瀉程度：輕度腹瀉10 例，中度腹瀉8 例，重度腹瀉2 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1) 符合《中國艾滋病診療指南(2018 版)》[3]HIV/AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：有流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示HAV抗體陽性或血漿HIV-RNA 陽性，并經(jīng)確認(rèn)試驗(yàn)確認(rèn)。(2)符合《內(nèi)科學(xué)(第9 版)》[4]腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)：排便次數(shù)增多(＞3 次/d)，或排便量增多(＞200g/d)或糞質(zhì)稀薄(含水量＞85%)；病程超過4 周或長期反復(fù)發(fā)作為慢性腹瀉，病程不足4 周為急性腹瀉；病情分類標(biāo)準(zhǔn)：無脫水、中毒癥狀為輕度腹瀉，輕至中度脫水或輕度中毒癥狀未中度腹瀉，重度脫水或有明顯中毒癥狀為重度腹瀉。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中“泄瀉”診斷標(biāo)準(zhǔn)：大便次數(shù)增多，每日超過3 次，便量增加，便質(zhì)稀溏或呈水樣便，癥狀持續(xù)超過1d。中醫(yī)辨證為脾胃虛弱證，主癥：大便時溏時泄；次癥：食少納呆，食后腹脹，倦怠乏力，神疲懶言；舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)弱。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中醫(yī)脾胃虛弱證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡18-65 歲；(4)簽署進(jìn)入研究知情同意書；(5)因使用克力芝后出現(xiàn)的長期慢性或急性腹瀉患者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)經(jīng)查證實(shí)為惡性腫瘤、痢疾、中毒等其他原因引起的腹瀉；(2)合并心腦血管或重要臟腑嚴(yán)重原發(fā)性疾病；(3)合并精神疾病等其他正在治療的疾病，或?qū)εR床用藥效果產(chǎn)生影響；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)對本次研究藥物過敏；(6)依從性差，無法按要求完成治療或配合檢查。

1.3 方法

1.3.1 HIV/AIDS 治療

采用洛匹那韋利托那韋片( 德國AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG 公司，注冊證號：H20170213，規(guī)格：120 片/瓶，每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg)治療，每日2 次，每次2 片。

1.3.2 腹瀉治療

對照組采用蒙脫石顆粒(華潤三九(唐山)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061168，規(guī)格：3g*6 袋，每袋含蒙脫石3g)治療，每次1 袋，每日3 次。

觀察組采用溫陽健脾湯治療，藥物：黨參、白術(shù)、茯苓各15g，炙甘草12g，肉桂15g，姜半夏10g。腹瀉嚴(yán)重者：肉桂加量至20g，或加用干姜5g；腹瀉輕者：肉桂減量至10g；舌苔厚膩者：加陳皮20g。每日1 劑，水煎至300mL，分2 次溫服，早晚各1 次。

兩組均以2 周為1 個療程，共進(jìn)行2 個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)治療前后分別采用世界衛(wèi)生組織艾滋病生存質(zhì)量測量簡表(WHOQOL-HIV BREF)[6]評價患者生存質(zhì)量，調(diào)查方式為一對一訪談或獨(dú)立填寫，得分采用百分制，得分愈高表示生存質(zhì)量愈高。(2)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]對脾胃虛弱證癥狀進(jìn)行分級量化，按不同權(quán)重賦予不同的分值，主癥(大便溏泄)按無、輕、中、重分別記0、2、4、6 分，次癥(食少納呆，食后腹脹，倦怠乏力，神疲懶言)按上述程度記0、1、2、3 分，舌脈僅作觀察，得分愈高表示癥狀愈嚴(yán)重。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中泄瀉療效判定標(biāo)準(zhǔn)。(1)臨床痊愈：大便次數(shù)、量及性狀恢復(fù)正常，癥狀和體征消失，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，證候積分減少≥95%；(2)顯效：大便次數(shù)減少(2-3 次每天)，近似成形或每天便溏不超過1 次，癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；(3)有效：次數(shù)減少，仍超過3 次每天，性狀好轉(zhuǎn)，癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善，證候積分減少≥30%，＜70%；(4)無效：大便次數(shù)、量及性狀無變化甚至加重，證候積分減少＜30%。

1.6 安全性評定[7]

Ⅰ級：安全，無不良反應(yīng)；Ⅱ級：較安全，輕微不良反應(yīng)，無需處理，可繼續(xù)治療；Ⅲ級：較明顯不良反應(yīng)，經(jīng)處理后可繼續(xù)治療；Ⅳ級：嚴(yán)重不良反應(yīng)，中止試驗(yàn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組主癥和次癥積分及總分均低于本組治療前(P＜0.05)，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s)

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

指標(biāo) 觀察組(n=20) 對照組(n=20)治療前 治療后 治療前 治療后大便時溏時泄 6.73±1.08 1.06±0.43*△ 4.78±1.23 2.34±0.78*食少納呆 2.16±0.73 0.63±0.23*△ 1.98±0.60 1.16±0.41*食后腹脹 1.98±0.81 0.84±0.53*△ 1.95±0.62 1.20±0.56*倦怠乏力 2.16±0.43 0.68±0.39*△ 2.58±0.51 1.63±0.41*神疲懶言 2.45±0.57 1.05±0.21*△ 2.37±0.71 1.49±0.38*總分 15.48±3.62 4.26±1.79*△ 13.66±2.87 7.82±1.98*

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，兩組差異明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組治療安全性評價

兩組治療安全性比較無顯著差異(P＞0.05)。見表3。

表3 2 組治療安全性評價

3 討論

從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，蒙脫石散治療因克力芝引起的慢性腹瀉顯效率高，但停藥后即復(fù)發(fā)。無法從根本上解決問題。對照組臨床治愈的4 例患者均為腹瀉輕癥，而無效的4例患者多為腹瀉重癥?！毒霸廊珪ば篂a》言：“泄瀉之本，無不由于脾胃，腎為胃關(guān)，命門火衰，而陰寒獨(dú)盛，故于五更之后，當(dāng)陽氣未復(fù)，陰氣盛極之時，即令人洞泄不止也?！敝赋隽似⒛I陽虛是泄瀉的重要病因病機(jī)。腎陽疲憊，命門火衰，不能溫煦中州，寒從中生。使脾胃不能受納水谷和運(yùn)化精微，以致水反成濕，谷反成滯，濕滯內(nèi)停，清濁不分，水谷混雜，并走大腸而成泄瀉。并非所有使用克力芝的患者都會出現(xiàn)腹瀉等不適，而出現(xiàn)腹瀉的患者多可見“舌苔白膩，脈沉”的共性。脾陽根源于腎陽，所以作者對所有因克力芝引起的腹瀉的患者使用以四君子湯為基礎(chǔ)的溫陽健脾湯加用溫陽的藥物后即可達(dá)到明顯的止瀉效果，療效優(yōu)于單用健脾益氣湯。

古人將中藥的屬性分為寒、熱、溫、涼?？肆χサ母弊饔弥饕獮楦篂a、高脂血癥，加入溫陽藥物后，療效明顯優(yōu)于單純健脾益氣治療。因此作者大膽推測克力芝的中藥屬性應(yīng)為寒涼。因其藥性寒涼，故口服克力芝抗病毒患者短期內(nèi)出現(xiàn)腹瀉的比例高達(dá)68.1%[8]。而隨著服藥時間的延長腹瀉的人數(shù)在增多，腹瀉的程度也在加重?？肆χ?dǎo)致高血脂癥的可能機(jī)理包括：(1)阻止低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白和視黃酸結(jié)合蛋白。(2)影響固醇調(diào)節(jié)元件連接蛋白的調(diào)控途徑。(3)影響脂蛋白脂肪酶功能。(4)抑制載脂蛋白B 降解。(5)遺傳性：有研究發(fā)現(xiàn)apo C 基因多態(tài)性與PIs 導(dǎo)致血脂異常有關(guān)[9]。作者從中醫(yī)的角度理解是因?yàn)榭肆χ楹疀鲂运幬铮瑢?dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)聚集，無法被正常代謝，所以被監(jiān)測到的血脂會越來越高。類似冬天因?yàn)楹疀霾艜卵?，如果是夏天，就算下再大的雨也不可能下雪。冬天的雪如果不出太陽，即使被鏟去別處，也只是換了地方儲存而已，只有出太陽才能把雪融化，被土地吸收，使大地獲得滋養(yǎng)，而且雪也不再肉眼可見。而實(shí)際上融化的雪以地下水的方式再次參與整個大氣的水循環(huán)。再比如我們增加運(yùn)動，體溫升高，脂肪就會被動員，分解二氧化碳和水。在人體腎陽是溫煦人體的根本動力，腎陽足的人猶如艷陽高照的大晴天，萬物自由生長，無寒、濕、痰等病理因素。而腎陽不足的人猶如陰雨天，萬千細(xì)胞籠罩在寒、濕之中。所以腎陽足才能脾陽足，因而加用溫陽藥物后能迅速有效的緩解腹瀉癥狀，也可以反推克力芝的中藥屬性為寒涼藥。

作者依據(jù)臨床實(shí)踐判斷口服克力芝的患者多為腎陽偏虛，患病時間越久腎陽虛的越明顯。故予以“四君子湯+肉桂”為基礎(chǔ)方治療因克力芝引起的急、慢性腹瀉療效明顯。桂皮為樟科植物的干皮，又名肉桂、大桂、紫桂等，是常用的中藥。肉桂醛是從桂皮中提取出來的一種芳香醛，其具有廣譜的抗菌作用早已經(jīng)被證實(shí)。肉桂醛刺激較小，廣泛使用于傳統(tǒng)醫(yī)藥，并對細(xì)菌和真菌有很強(qiáng)的抑制作用[10]。馬晶牧野[11]在腸易激綜合征治療的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，盡早應(yīng)用溫陽健脾法，隨不同階段、不同兼癥而靈活用之，屢獲良效。臨證需辨別脾陽虛、腎陽虛主次，把握溫補(bǔ)力度，隨患者具體情況靈活用藥。本病病程長，其最終病理變化多為脾腎兩虛，因此以“溫陽健脾補(bǔ)腎”為原則，可緩解腸易激綜合征的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。陳斌理論聯(lián)系實(shí)際[12]根據(jù)全國高等中醫(yī)院校教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]和陳斌38 例患者的治療情況，認(rèn)為慢性腹瀉臨床上可分為脾胃虛寒型和腎陽虛寒型，以一方附桂理中湯治療腎陽虛寒型，方中重用附子、肉桂，亦可收到較滿意的效果”。Tiihonen 等[14]在肉雞基礎(chǔ)日糧中添加肉桂醛，能提高腸內(nèi)容物中丁酸的比例，丁酸可幫助小腸黏膜上皮的修復(fù)和增殖。在肉雞飼糧中添加肉桂醛，能促進(jìn)消化道益生菌的增殖。李科瑋等[15]報道，肉桂醚提取液對大腸桿菌、金黃色葡萄糖球菌、熒光假單孢菌、硫色鐮刀菌、粉紅單端孢菌、擴(kuò)展青霉菌和互格交鏈孢菌等有較強(qiáng)的抑制作用，為一種高效的天然抗菌劑。從各種研究資料中不難推斷，肉桂醛制劑通過抑制消化道內(nèi)大腸桿菌等有害微生物，保護(hù)和修復(fù)腸黏膜上皮，從而能預(yù)防和控制仔豬的腹瀉。申書婷[16]通過對比試驗(yàn)得出以下結(jié)論：①肉桂醛制劑能替代保育豬飼料中金霉素、桿菌肽鋅合劑和生長前期豬飼料中粘桿菌素、桿菌肽鋅合劑，且肉桂醛制劑的應(yīng)用效果更好。②肉桂醛制劑能促進(jìn)抗體的合成，并可有效地預(yù)防控制豬的腹瀉病的發(fā)生。

4 總結(jié)

由此作者得出以下結(jié)論：(1) 克力芝的中藥屬性是寒涼；(2)因克力芝引起的急、慢性腹瀉都與寒、濕有關(guān)，應(yīng)從腎論治才是根本。汪昂《醫(yī)方集解》中有言：“瀉皆由腎命火衰，不能專責(zé)脾胃?！睆埥橘e《景岳全書》云：“脾胃屬土，惟火能生”，其言陽氣在脾胃功能中發(fā)揮的重要作用。作者遵經(jīng)方組方思想，使用溫陽健脾法治療克力芝引起的慢性腹瀉，療效優(yōu)于蒙脫石散劑、小躄堿等藥物。值得臨床推廣使用。