內(nèi)鏡下剝離/ 切除治療十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床效果

艾美娜

沈陽(yáng)市北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院內(nèi)窺鏡科，遼寧沈陽(yáng) 110016

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NENs）主要是指起源于彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌組織細(xì)胞以及肽能神經(jīng)元，存在較高的異質(zhì)性，往往會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒、生物活性肽以及激素等，繼而導(dǎo)致特征性臨床綜合征，促使患者表現(xiàn)出不可預(yù)測(cè)異常性生物學(xué)行為[1-2]。十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors of the duodenum，D-NENs）屬于臨床上較為罕見(jiàn)的一種腫瘤，且絕大部分患者無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，往往需結(jié)合消化內(nèi)鏡檢查以及組織病理學(xué)檢查等聯(lián)合診斷進(jìn)行明確[3]。隨著近年來(lái)醫(yī)療水平的不斷提升以及消化內(nèi)鏡檢查手段的日益發(fā)展，加之醫(yī)務(wù)工作者對(duì)NENs的認(rèn)知逐漸提升，D-NENs 的檢出率得以明顯的提升，已受到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。如何有效治療D-NENs 是全球范圍內(nèi)醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注熱點(diǎn)，其中內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)是目前臨床上廣泛應(yīng)用于消化道早期腫瘤以及黏膜下腫瘤的可靠手段[4]。然而，因十二指腸管腔相對(duì)狹窄，且位置較深、血運(yùn)豐富，開(kāi)展內(nèi)經(jīng)治療可能存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，極易并發(fā)出血以及穿孔等并發(fā)癥[5]，加之D-NENs 的發(fā)病率較低，臨床上關(guān)于內(nèi)鏡剝離切除術(shù)治療D-NENs 的相關(guān)研究較為少見(jiàn)。鑒于此，本研究通過(guò)比較內(nèi)鏡下剝離/切除治療D-NENs 的臨床效果，旨在為D-NENs 的治療提供有效的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2017年7月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的83 例D-NENs 患者作為研究對(duì)象，采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法分作剝離組（41 例）和切除組（42例）。剝離組中，男26 例，女15 例；年齡35～72 歲，平均（57.42±7.16）歲；TNM 分期：Ⅰ期13 例，Ⅱ期28 例；文化程度：初中及初中以下15 例，高中或中專15 例，大專及以上11 例。切除組中，男27 例，女15 例；年齡34～73 歲，平均（57.51±7.20）歲；TNM 分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期28 例；文化程度：初中及初中以下14 例，高中或中專16 例，大專及以上12 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn)[6]：①所有受試者均經(jīng)臨床相關(guān)影像學(xué)檢查以及病理檢查確診為D-NENs；②均為成年人；③均擬行內(nèi)鏡下手術(shù)治療；④病灶直徑≤10 mm；⑤無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②心、肝、肺等重要臟器發(fā)生重大病變者；③伴有嚴(yán)重感染性疾病或免疫性疾病者；④神志異?；驘o(wú)法完成相關(guān)治療者；⑤正參與其他研究者。入組人員均于同意書上簽字，本研究經(jīng)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)知悉并批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方式 切除組開(kāi)展內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）治療：術(shù)前對(duì)所有受試者均實(shí)施全身麻醉處理，取仰臥位，經(jīng)口置入電子胃鏡。于內(nèi)鏡下通過(guò)智能分光比色技術(shù)完成對(duì)收拾病灶的染色以及定位，掌握病灶大小、范圍以及浸潤(rùn)深度等情況。隨后以氬離子凝固技術(shù)完成病灶切除區(qū)域的標(biāo)記，采用適量亞甲藍(lán)+甘油果糖+腎上腺素混合液于病灶邊緣實(shí)施黏膜下實(shí)施多點(diǎn)注射，直至病灶明顯抬起為止。之后借助負(fù)壓吸引裝置將病灶組織吸引置入內(nèi)鏡透明帽內(nèi)，釋放電圈套器后收緊，完成病灶組織切除。最后對(duì)創(chuàng)面實(shí)施止血處理，退出內(nèi)鏡以及相關(guān)醫(yī)療器械。

剝離組開(kāi)展內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic mucosal dissection，EMD）治療：術(shù)前麻醉方式以及體位選擇均和切除組一致，經(jīng)口置入電子胃鏡。于內(nèi)鏡下通過(guò)智能分光比色技術(shù)完成對(duì)收拾病灶的染色以及定位，掌握病灶大小、范圍以及浸潤(rùn)深度等情況。隨后以氬離子凝固技術(shù)完成病灶切除區(qū)域的標(biāo)記，借助HOOK刀切開(kāi)病變區(qū)域消化道黏膜，保證病灶的充分暴露。之后選擇病灶下方進(jìn)行黏膜下層剝離，將病灶完整剝離。針對(duì)出血點(diǎn)以及創(chuàng)面小血管開(kāi)展電凝處理，針對(duì)出血量較多血管通過(guò)鈦夾夾閉處理。最后退出內(nèi)鏡以及相關(guān)醫(yī)療器械。

1.2.2 標(biāo)本采集 分別于治療前1 d 以及術(shù)后3 d 采集所有受試者清晨空腹靜脈血3 ml，以8 cm 為離心半徑開(kāi)展時(shí)長(zhǎng)為10 min 的3000 r/min 離心處理，獲取血清保存在-80℃冰箱中備用待檢。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)所有受試者均進(jìn)行為期3年的隨訪觀察。比較兩組各項(xiàng)圍手術(shù)期指標(biāo)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，手術(shù)前后血清炎癥因子變化情況，術(shù)后復(fù)發(fā)率以及死亡率。其中圍手術(shù)期指標(biāo)涵蓋手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，腫瘤完整切除率，術(shù)后住院康復(fù)時(shí)長(zhǎng)。術(shù)后并發(fā)癥囊括術(shù)中穿孔、遲發(fā)性出血以及感染。血清炎癥因子包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），檢測(cè)方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，一應(yīng)操作遵循試劑盒說(shuō)明書完成，試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項(xiàng)圍手術(shù)期指標(biāo)的比較

兩組的腫瘤完整切除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；剝離組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)以及術(shù)后住院康復(fù)時(shí)長(zhǎng)均短于切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者各項(xiàng)圍手術(shù)期指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者各項(xiàng)圍手術(shù)期指標(biāo)的比較（±s）

組別 例數(shù) 手術(shù)時(shí)長(zhǎng)（min）腫瘤完整切除[n（%）]術(shù)后住院康復(fù)時(shí)長(zhǎng)（d）剝離組切除組χ2/t 值P 值41 42 16.36±4.61 30.74±8.32 9.707＜0.001 40（97.56）39（92.86）1.001 0.317 4.41±1.12 6.67±2.01 6.306＜0.001

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

剝離組的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較[n（%）]

2.3 兩組患者手術(shù)前后血清炎癥因子的比較

術(shù)前，兩組的IL-6 及CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組的IL-6 及CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組IL-6 及CRP 水平高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者手術(shù)前后血清炎癥因子的比較（±s）

表3 兩組患者手術(shù)前后血清炎癥因子的比較（±s）

組別 IL-6（pg/ml） CRP（mg/L）剝離組（n=41）術(shù)前術(shù)后3 d t 值P 值切除組（n=42）術(shù)前術(shù)后3 d t 值P 值43.82±3.05 122.56±17.49 28.398<0.001 3.15±0.44 77.58±1.56 294.031<0.001 t 術(shù)前組間比較值P 術(shù)前組間比較值t 術(shù)后3 d 組間比較值P 術(shù)后3 d 組間比較值44.10±3.07 122.71±17.52 28.642<0.001 0.417 0.678 0.039 0.969 3.16±0.45 77.62±1.60 290.333<0.001 0.102 0.919 0.115 0.909

2.4 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率的比較

兩組的術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率以及死亡率的比較[n（%）]

3 討論

迄今為止，有關(guān)D-NESs 的具體發(fā)病機(jī)制以及病因尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為可能和環(huán)境因素，不良生活習(xí)慣，遺傳因素，基因突變等有關(guān)[7-9]。當(dāng)下，臨床上針對(duì)D-NESs 患者的治療目標(biāo)主要是按照腫瘤分級(jí)、分期以及病變部位等情況，實(shí)施手術(shù)、介入治療、化療、放療以及分子靶向治療等，其中針對(duì)早期D-NESs 患者的治療仍以EMD 和EMR 為主[10-11]。相關(guān)研究報(bào)道顯示，EMD 以及EMR 均可對(duì)患者病灶進(jìn)行一次性完整切除，且在術(shù)中可控制切除患者病灶部位大小以及形成，實(shí)現(xiàn)了對(duì)較大病灶的一次性清除，避免了病灶殘留[12]。同時(shí)，兩種術(shù)式均可在不損傷其他組織的基礎(chǔ)上，僅僅對(duì)病灶進(jìn)行切除，于超聲內(nèi)鏡的輔助作用下可提高手術(shù)操作的精確性，為術(shù)者提供較為清晰的術(shù)野，可從多個(gè)角度全方位觀察病灶情況，繼而有利于手術(shù)操作的順利進(jìn)行[13]。然而，關(guān)于上述兩種術(shù)式應(yīng)用于D-NENs 患者中價(jià)值差異的研究并不多見(jiàn)，具有一定的研究?jī)r(jià)值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 兩組腫瘤完整切除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；剝離組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)以及術(shù)后住院康復(fù)時(shí)長(zhǎng)均短于切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因，EMD 是在EMR 的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的新型手術(shù)方式，其可按照病灶不同部位、大小以及浸潤(rùn)深度制定針對(duì)性手術(shù)方案，選擇差異性點(diǎn)切刀于內(nèi)鏡直視條件下完成黏膜層和固有肌層間組織的分離，從而實(shí)現(xiàn)逐步剝離病變黏膜和黏膜下層，手術(shù)過(guò)程中通過(guò)反復(fù)注射液體，促進(jìn)病灶的有效抬舉，有利于病灶的切除，縮短了手術(shù)時(shí)間[14]。同時(shí)，EMD 術(shù)中的多種止血操作可有效減少術(shù)中出血量，相應(yīng)減輕了患者的疼痛，繼而為患者的術(shù)后康復(fù)創(chuàng)造有利條件。此外，剝離組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示了EMD 術(shù)式應(yīng)用于D-NENs 患者的治療中具有更好的安全性，有利于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。究其原因，可能是EMR 術(shù)需對(duì)患者進(jìn)行反復(fù)多次的切除，從而在一定程度上增加了對(duì)患者造成的創(chuàng)傷，同時(shí)亦導(dǎo)致了創(chuàng)面深度的增加，加之電凝止血會(huì)對(duì)固有肌層造成損害，進(jìn)一步增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這在陳志強(qiáng)的研究報(bào)道中得以佐證[15]：EMD 術(shù)式應(yīng)用于早期胃癌患者的治療中，術(shù)后并發(fā)癥為2.78%，明顯低于EMR 治療組的16.67%。另外，術(shù)前和術(shù)后3 d，兩組IL-6 及CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組IL-6 及CRP 水平高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示兩種術(shù)式均會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷，繼而引起上述血清學(xué)指標(biāo)水平的升高。同時(shí)亦提示了上述兩種術(shù)式對(duì)患者造成的創(chuàng)傷程度相當(dāng)，其中主要原因可能和兩種術(shù)式均具有微創(chuàng)的特點(diǎn)有關(guān)[16-18]。本研究結(jié)果還顯示，兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩種術(shù)式所獲得的預(yù)后效果類似。

綜上所述，EMD 與EMR 應(yīng)用于D-NENs 的治療中，所獲得的臨床效果以及預(yù)后類似，但EMD 術(shù)式具有手術(shù)時(shí)間以及術(shù)后住院時(shí)間較短的優(yōu)勢(shì)，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。