兩種塞來昔布膠囊在健康受試者中不良事件的比較

張雪嬌，左長(zhǎng)英，鮑佳春，趙懿清

1.江南大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇無(wú)錫 214041；2.四川國(guó)為制藥有限公司臨床研究部，四川眉山 620000

塞來昔布（celecoxib，CXB）是一種用于緩解急性或慢性疼痛的新型環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制藥，1998年12 月31 日經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2000 年8 月4 日經(jīng)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在我國(guó)上市[1-2]。 該藥化學(xué)名稱為4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺，分子式為C17H14F3N3O2S，分子量為381.38 g/mol，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式，見圖1[3]。不良事件（adverse event，AE）是指“受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件， 但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系”，AE 是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)之一[4-5]。該研究旨在通過比較2018 年7—10 月84 例健康受試者在空腹或餐后狀態(tài)下口服受試制劑或參比制劑塞來昔布膠囊0.2 g生物等效性試驗(yàn)中不良事件的發(fā)生情況，評(píng)價(jià)兩種藥物緩解急性或慢性疼痛的安全性。 現(xiàn)報(bào)道如下。

圖1 塞來昔布化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集在無(wú)錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開展的一項(xiàng)塞來昔布膠囊隨機(jī)、開放、兩周期、兩序列、雙交叉、單次給藥的健康人體空腹及餐后生物等效性試驗(yàn)中受試者的不良事件。該研究經(jīng)無(wú)錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有受試者均在了解研究過程和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①充分了解試驗(yàn)?zāi)康摹⑿再|(zhì)、方法以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)，自愿簽署知情同意書；②年齡≥18 周歲，男女均有；③體質(zhì)指數(shù)（BMI）在19.0～26.0 kg/m2范圍內(nèi)（包括臨界值），男性體質(zhì)量≥50.0 kg，女性體質(zhì)量≥45.0 kg；④無(wú)心血管、肝臟、腎臟、血液和淋巴、內(nèi)分泌、免疫、精神、神經(jīng)、胃腸道系統(tǒng)等慢性疾病史或嚴(yán)重疾病史；⑤生命體征檢查、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸片、酒精呼氣及藥物濫用篩查、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖結(jié)果顯示無(wú)異?；虍惓o(wú)臨床意義者；⑥試驗(yàn)期間無(wú)生育計(jì)劃且自愿采取有效的物理避孕措施，無(wú)捐精/捐卵計(jì)劃者；⑦女性非妊娠或非哺乳者；⑧能夠進(jìn)行良好的溝通，并且理解和遵守該項(xiàng)研究的各項(xiàng)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)塞來昔布膠囊或任意藥物成分有過敏史者或過敏體質(zhì)者；②有吞咽困難或任何影響藥物吸收的胃腸道疾病史；③在篩選前3 個(gè)月內(nèi)接受過手術(shù)，或者計(jì)劃在研究期間進(jìn)行手術(shù)者，或接受過會(huì)影響藥物吸收、分布、代謝、排泄的手術(shù)者；④有臨床表現(xiàn)異常需排除的疾?。?⑤不能耐受靜脈穿刺者，有暈針暈血史者；⑥乳糖不耐受者；⑦篩選前6 個(gè)月內(nèi)有藥物濫用史者；⑧在最后一次給藥后6 個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃或捐精/捐卵計(jì)劃者， 女性妊娠試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性者；⑨篩選前3 個(gè)月內(nèi)參加過其他的藥物臨床試驗(yàn)或非本人來參加臨床試驗(yàn)者；⑩篩選前3 個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血包括成分血或大量失血（≥200 mL），接受輸血或使用血制品者；篩選前3 個(gè)月內(nèi)每日吸煙量＞5 支，或試驗(yàn)期間不能停止使用任何煙草類產(chǎn)品者；篩選前3個(gè)月內(nèi)每周飲酒量＞14 單位， 或試驗(yàn)期間不能禁酒者；在篩選前3 個(gè)月內(nèi)每天飲用過量茶、咖啡和/或富含咖啡因的飲料者；篩選前1 個(gè)月內(nèi)使用過任何的藥物或接受過疫苗接種者；對(duì)飲食有特殊要求，不能接受統(tǒng)一飲食者；生命體征檢查異常有臨床意義者；實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查任何項(xiàng)目異常且有臨床意義者；乙肝病毒、丙肝病毒抗體、抗人類免疫缺陷病毒抗體或抗梅毒螺旋體特異性抗體有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上有臨床意義者；酒精呼氣試驗(yàn)或藥物濫用篩查陽(yáng)性者；自篩選至入院前1 天期間食用過巧克力、任何含咖啡因、含高嘌呤的食物或飲料等飲食者；在使用臨床試驗(yàn)藥物前發(fā)生急性疾病者；其他研究者判定不適宜參加的受試者。

1.2.2 藥物信息 受試制劑（T）：塞來昔布膠囊，規(guī)格：0.2 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203357，產(chǎn)品批號(hào)：180203，有效期至2021 年2 月22 日，儲(chǔ)存條件：室溫，密閉保存。參比制劑（R）：塞來昔布膠囊（西樂葆），規(guī)格：0.2 g，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072，產(chǎn)品批號(hào)：R55872，有效期至：2019 年5 月31 日，儲(chǔ)存條件：室溫，密閉保存。 以上試驗(yàn)藥物均由四川國(guó)為制藥有限公司提供并出具檢驗(yàn)合格報(bào)告，江南大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥品庫(kù)保管。

1.2.3 研究過程 研究開始前， 對(duì)所有可能參加研究的受試者進(jìn)行教育。 隨后進(jìn)行篩選檢查，由研究醫(yī)生根據(jù)入選與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，合格的受試者于入住當(dāng)天按照篩選號(hào)從小到大的順序獲得隨機(jī)號(hào)，根據(jù)隨機(jī)表進(jìn)入TR 或RT 序列組。 受試者每周期服藥前空腹過夜≥10 h，第一周期服藥當(dāng)天應(yīng)為空腹，TR 序列組的受試者單次口服受試制劑0.2 g （1 片），RT 序列組的受試者單次口服參比制劑0.2 g（1 片），在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)采集受試者血樣。 第二周期服藥當(dāng)天，兩序列組受試者進(jìn)行交叉服藥， 其他研究程序同第一周期。臨床研究期間，研究醫(yī)生或護(hù)士對(duì)受試者進(jìn)行全程監(jiān)護(hù)，觀察所有受試者發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、 實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸，并判定其與研究藥物之間的相關(guān)性。 再重復(fù)1、2、3 的研究過程，區(qū)別在于第一周期高脂高熱量餐后進(jìn)行服藥，其他步驟同1、2、3研究過程。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 空腹受試者完成情況

該研究空腹組共篩選130 例受試者，入組42 例，篩選成功率32.3%，完成41 例，見表1。

表1 受試制劑及參比制劑服用情況

2.2 餐后受試者完成情況

餐后組共篩選150 例受試者，入組42 例，篩選成功率28.0%， 完成40 例，2 例受試者第二周期入住當(dāng)日因不良事件提前退出，未服用藥物。 受試制劑及參比制劑具體服用情況，見表2。

表2 受試制劑及參比制劑餐后服用情況

2.3 生物等效性評(píng)價(jià)

健康受試者在空腹或餐后狀態(tài)下口服0.2 g 塞來昔布膠囊后，其主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞受試制劑相對(duì)參比制劑幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%等效區(qū)間內(nèi)。 故在空腹及餐后條件下，受試制劑與參比制劑具有平均生物等效性。

2.4 兩組受試者不良事件發(fā)生率比較

在空腹與餐后兩組參與者中，83 例服用受試制劑的健康受試者發(fā)生不良事件9 例， 其中空腹組5例，餐后組4 例，占10.8%；82 例服用參比制劑的健康受試者發(fā)生不良事件12 例，其中空腹組5 例，餐后組7 例，占14.6%。 兩者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000、0.916，P＞0.05），見表3。

表3 兩組受試者不良事件發(fā)生率比較

2.5 不良事件類型的分析

該研究使用 《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）術(shù)語(yǔ)進(jìn)行編碼，SOC/PT 進(jìn)行分類分析，并參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》進(jìn)行藥物關(guān)系相關(guān)性判斷[6-7]。 研究結(jié)果顯示，共發(fā)生28 例次不良事件，其中高尿酸血癥5 例次，高三酰甘油血癥3 例次，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3 例次，尿路感染5 例次，血纖維蛋白原降低、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、人絨毛膜促性腺激素增加、 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血乳酸脫氫酶升高、竇性心動(dòng)過速、視網(wǎng)膜變性、發(fā)熱、血尿癥以及腹痛各1 例次。 在與研究藥物相關(guān)性以及嚴(yán)重程度判斷方面，研究過程中發(fā)生1 例次與研究藥物很可能有關(guān)，13 例次與研究藥物可能有關(guān)，12 例次與研究藥物可能無(wú)關(guān)，2 例次與研究藥物無(wú)關(guān)， 除3 例次嚴(yán)重程度為中度 （Ⅱ級(jí)），其余嚴(yán)重程度均為輕度（Ⅰ級(jí)），無(wú)嚴(yán)重不良事件。 所有不良事件均在停藥后恢復(fù)正?；蜈呌谄椒€(wěn)，未見有其他臨床意義的癥狀、體征。 各系統(tǒng)不良事件統(tǒng)計(jì)列表，見表4。

表4 各系統(tǒng)不良事件統(tǒng)計(jì)

3 討論

塞來昔布作為一種新型非甾體抗炎藥（NSAID），臨床主要用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthrits，RA）的癥狀和體征[8]。此外，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注塞來昔布在多種腫瘤如肺癌、乳腺癌、消化道惡性腫瘤防治過程中的重要作用[9-12]。 與其他非甾體類抗炎藥相比， 塞來昔布能選擇性抑制COX-2 阻止性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用，降低抑制COX-1 產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)[13-14]。 王穎等[15]通過對(duì)塞來昔布不良反應(yīng)文獻(xiàn)回顧性分析57 例患者后發(fā)現(xiàn)， 塞來昔布所致不良反應(yīng)主要累及皮膚、 消化、神經(jīng)、呼吸、泌尿、心血管、血液等系統(tǒng)，與該研究不良事件類型基本一致。

該研究在評(píng)估受試制劑與參比制劑塞來昔布膠囊生物等效性的同時(shí)，收集并分析兩種藥物的不良事件發(fā)生率。 結(jié)果表明，兩組藥物均出現(xiàn)不同程度的不良事件， 受試制劑塞來昔布膠囊0.2 g 組不良事件發(fā)生率為10.84%，參比制劑塞來昔布膠囊0.2 g 組不良事件發(fā)生率為14.64%。 所有發(fā)生的28 例次不良事件程度均為輕中度，其中輕度（Ⅰ級(jí)）不良事件所占比例為89.3%，中度（Ⅱ級(jí)）不良事件所占比例為10.7%，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，這與胡梁深等[16]的研究中受試制劑塞來昔布膠囊組不良事件發(fā)生率為11.48%，參比制劑塞來昔布膠囊組不良事件發(fā)生率為13.68%，不良事件程度均為輕中度的結(jié)果一致。兩種藥物不良事件的類型相似， 主要臨床表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、竇性心動(dòng)過速、腹痛等。 此外，除臨床報(bào)道常見的不良事件外，該研究還發(fā)現(xiàn)塞來昔布可能會(huì)引起天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血尿癥以及尿路感染等，由于該研究樣本量較少，出現(xiàn)以上癥狀與研究藥物的相關(guān)性以及作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究[17-18]。

綜上所述， 受試者服用兩種塞來昔布膠囊0.2 g的耐受性良好，兩種藥物均具有較好的安全性，但由于藥物本身不良事件較多，故服用過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整臨床給藥方案，確保臨床安全用藥。