血清NRP- 1、IL- 8 水平與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

趙震，胡惠軍，古彩紅

惠州市第三人民醫(yī)院病理科，廣東惠州 516000

乳腺癌具有較高的發(fā)病率及病死率，早期乳腺癌并無明顯臨床特征，易被臨床忽視，隨病情進(jìn)展至中晚期，病灶出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此，如何準(zhǔn)確判斷乳腺癌患者的臨床病理特征，對(duì)臨床制定治療方案具有重要意義。 神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1） 是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體，其可促進(jìn)腫瘤血管生成[1]。 白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）是趨化因子中的一種細(xì)胞因子，參與和調(diào)節(jié)機(jī)體的生理和病理過程，具有強(qiáng)效的促血管生成作用[2]。由此推測(cè)，血清NRP-1、IL-8 水平可能與乳腺癌患者的臨床病理特征存在一定的關(guān)聯(lián)性。 鑒于此，該研究以第三人民醫(yī)院2019 年1 月—2020 年12 月收治的100 例乳腺癌患者作為研究對(duì)象， 分析其血清NRP-1、IL-8 水平與患者臨床病理特征的相關(guān)性。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

該研究經(jīng)惠州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取惠州市第三人民醫(yī)院收治的100 例乳腺癌患者作為研究對(duì)象。其中年齡31～75 歲，平均（53.15±6.31）歲；體質(zhì)量45～80 kg，平均（62.39±5.49）kg。 患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南及規(guī)范（2017 年版）》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；②患者在入院前3 個(gè)月內(nèi)未接受乳腺癌相關(guān)治療，且預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；③凝血功能正常者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型的惡性腫瘤者；②合并中重度感染性或傳染性疾病者；③高血壓、糖尿病等未得到有效控制者。

1.2 方法

①血清NRP-1、IL-8 水平測(cè)定：所有患者均在入院次日清晨采集空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min，15 cm 半徑離心10 min 后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清NRP-1、IL-8 水平。

②臨床病理特征：依據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果明確患者臨床病理特征， 共包括： 腫瘤直徑（以4 cm 為界）、病理類型（非浸潤(rùn)性癌、浸潤(rùn)性癌）、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、發(fā)病部位（左胸、右胸）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）， 以曲線下面積（area under curve，AUC），檢驗(yàn)血清NRP-1、IL-18 水平對(duì)乳腺癌臨床病理特征的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC≤0.5 無預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC 在0.5～0.7 之間預(yù)測(cè)價(jià)值較低，AUC 在0.7～0.9 預(yù)測(cè)價(jià)值較好，AUC＞0.9 預(yù)測(cè)價(jià)值好。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平比較

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、 Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同腫瘤直徑、疾病類型、發(fā)病部位的乳腺癌患者的血清NRP-1、IL-8 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1、表2。

表1 不同臨床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1 水平比較[(±s),ng/mL]

表1 不同臨床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1 水平比較[(±s),ng/mL]

臨床特征分類血清NRP-1 水平t 值P 值腫瘤直徑(cm)0.475 0.636淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3.233 0.002臨床分期3.124 0.002發(fā)病部位0.145 0.885病理類型≥4（n=35）＜4（n=65）是（n=31）否（n=69）Ⅰ～Ⅱ期（n=63）Ⅲ～Ⅳ期（n=37）左胸（n=46）右胸（n=54）浸潤(rùn)性癌（n=52）非浸潤(rùn)性癌（n=48）1.87±0.38 1.92±0.40 2.34±0.42 1.75±0.37 1.85±0.25 2.43±0.31 1.79±0.28 1.82±0.30 1.81±0.21 1.75±0.23 0.322 0.748

表2 不同臨床病理特征的乳腺癌患者血清IL-8 水平比較[(±s),μg/L]

表2 不同臨床病理特征的乳腺癌患者血清IL-8 水平比較[(±s),μg/L]

臨床特征分類血清IL-8 水平t 值P 值腫瘤直徑(cm)≥4（n=35）＜4（n=65）是（n=31）否（n=69）Ⅰ～Ⅱ期（n=63）Ⅲ～Ⅳ期（n=37）左胸（n=46）右胸（n=54）浸潤(rùn)性癌（n=52）非浸潤(rùn)性癌（n=48）89.58±4.64 86.26±4.71 113.29±8.67 98.64±7.12 90.38±6.58 110.25±7.31 88.96±5.61 90.25±5.75 89.67±5.23 91.46±5.77 1.620 0.108淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6.600＜0.001臨床分期9.530＜0.001發(fā)病部位0.285 0.776病理類型0.365 0.716

2.2 血清NRP-1、IL-8 水平對(duì)臨床病理特征的預(yù)測(cè)價(jià)值

分別將乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期情況作為狀態(tài)變量（1=轉(zhuǎn)移、0=未轉(zhuǎn)移）、（1=Ⅲ～Ⅳ期、0=Ⅰ～Ⅱ期），將血清NRP-1、IL-8 水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC 曲線，見圖1、圖2。 血清NRP-1、IL-8 水平預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期的AUC 均＞0.7，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。 見表3。

圖1 血清NRP-1、IL-8 水平對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線

圖2 血清NRP-1、IL-8 水平對(duì)乳腺癌臨床分期的ROC 曲線

表3 血清NRP-1、IL-8 水平對(duì)乳腺癌臨床病理分期的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

3 討論

目前，臨床上判斷乳腺癌患者的臨床病理特征多依賴于組織病理學(xué)診斷，該種方式存在創(chuàng)傷性，患者易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)、疼痛等情況，耐受性較差[4-5]。 因此，探尋判斷乳腺癌患者臨床病理特征的安全、 高效指標(biāo)，已成為臨床醫(yī)患關(guān)注的重點(diǎn)[6]。

該研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥4 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，提示隨著乳腺癌病情的進(jìn)展，血清NRP-1、IL-8 水平也逐漸升高，由此推測(cè)，血清NRP-1、IL-8 水平可能參與了乳腺癌病情進(jìn)展；且經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清NRP-1、IL-8 水平升高與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 臨床分期等病理特征有關(guān)。 分析其原因： ①血清NRP-1 是一種VEGF 的共受體，在血管生成、軸突導(dǎo)向中具有重要作用[7]。 相關(guān)研究表明，血清NRP-1 在多種惡性腫瘤中均呈異常高表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等[8]。血清NRP-1 可與VEGF165 結(jié)合， 以促進(jìn)血管生成、細(xì)胞遷移，其可促進(jìn)乳腺癌腫瘤血管生成，在腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移等過程中均發(fā)揮著重要作用，血清NRP-1 水平升高，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腫瘤侵襲能力， 增加乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)， 提高患者的臨床分期[9-10]。 且李俐姍等[11]研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌I 期NRP-1為1.42 ng/mL，Ⅱ期為2.28 ng/mL，Ⅲ期為2.48 ng/mL，可見疾病越嚴(yán)重，NRP-1 水平越高，與該研究結(jié)果類似。②血清IL-8 可與其特異性受體結(jié)合，參與及調(diào)節(jié)機(jī)體生殖生理及病理過程[12]。IL-8 參與腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，其水平升高可刺激乳腺癌腫瘤細(xì)胞表面的E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng)波形蛋白表達(dá)，促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，改變腫瘤細(xì)胞形態(tài)、骨架，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲能力， 進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌病情進(jìn)展，提高臨床分期，增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。 IL-8 可激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路， 促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）及MMP-9 表達(dá)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，降低細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移，增加乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床分期[16]。鐘延法[17]研究證實(shí)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中IL-8 水平（117.85±2.56）pg/mL 高于未轉(zhuǎn)移者（68.95±19.79）pg/mL，該研究也進(jìn)行了證實(shí)。此外，該研究經(jīng)ROC 曲線進(jìn)一步證實(shí)， 血清NRP-1、IL-8 水平預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期的AUC 均＞0.7，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

臨床上針對(duì)血清NRP-1、IL-8 水平異常高表達(dá)的乳腺癌患者，需盡早采取影像學(xué)檢查[18]，以明確患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期情況，并采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，未來臨床可將血清NRP-1、IL-8 水平作為治療新靶點(diǎn)，通過調(diào)控二者表達(dá)，以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延緩腫瘤進(jìn)展。但該研究并未將血清NRP-1、IL-8 水平進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，研究結(jié)果存在局限性，未來仍需進(jìn)行前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，血清NRP-1、IL-8 水平異常高表達(dá)可能與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)，臨床上可通過檢測(cè)血清NRP-1、IL-8 水平評(píng)估乳腺癌臨床病理特征。