西藏地區(qū)腦轉(zhuǎn)移癌臨床病理分析

達(dá) 珍，霍 真，羅含歡，廖瑞倩，王 倩

1西藏自治區(qū)人民醫(yī)院病理科，拉薩 850000 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

轉(zhuǎn)移性腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的腫瘤，指起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外并經(jīng)血行播散(轉(zhuǎn)移)或是由鄰近組織起源的腫瘤直接侵犯繼發(fā)蔓延至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。腦是最常見的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官之一，文獻(xiàn)報(bào)道顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤占顱內(nèi)腫瘤的6.54%，發(fā)病率隨年齡增加而增加[1]。腦轉(zhuǎn)移癌是成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的腫瘤類型，文獻(xiàn)報(bào)道20%～40%的成人腫瘤會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，最常見的原發(fā)灶依次為肺癌、乳腺癌、腎癌和結(jié)腸癌[2- 4]。腦轉(zhuǎn)移癌雖然常見，但是由于部分病例沒有進(jìn)行診斷和病理分型，腦轉(zhuǎn)移癌的真正發(fā)病率可能被低估。西藏為高海拔地區(qū)，工業(yè)化程度相對(duì)較低，空氣質(zhì)量良好，一些惡性腫瘤如肺癌的發(fā)病率較低[5]。但由于當(dāng)?shù)鼗颊呔歪t(yī)較晚，部分患者就診時(shí)已是晚期，發(fā)生了周圍組織浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。西藏地區(qū)藏族患者腦轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病情況、臨床特點(diǎn)和病理類型等情況對(duì)于該地區(qū)惡性腫瘤的防治有較大意義。目前缺乏關(guān)于西藏地區(qū)藏族患者有病理診斷和免疫組織化學(xué)證實(shí)的腦轉(zhuǎn)移癌病例的臨床病理研究。筆者回顧性分析西藏自治區(qū)人民醫(yī)院2014至2020年全部藏族患者腦轉(zhuǎn)移癌病例，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)西藏地區(qū)該類疾病的臨床病理特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)表達(dá)情況、診斷及鑒別診斷要點(diǎn)和治療與預(yù)后情況，旨在提高對(duì)本類疾病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

資料收集西藏自治區(qū)人民醫(yī)院病理科2014年1月至2020年12月存檔的全部藏族患者腦轉(zhuǎn)移癌病例，共計(jì)13例，查閱全部患者臨床和影像學(xué)資料。查閱同時(shí)期病理存檔的經(jīng)病理診斷的腦腫瘤病例共計(jì)200例，腦轉(zhuǎn)移癌病例占筆者醫(yī)院病理送檢腦腫瘤的6.5%(13/200)。同時(shí)期腦轉(zhuǎn)移性腫瘤病例共計(jì)15例，其中2例為黑色素瘤，腦轉(zhuǎn)移癌占腦轉(zhuǎn)移瘤的86.7%(13/15)。調(diào)取13例腦轉(zhuǎn)移癌病例的全部病理資料，由兩位高級(jí)職稱醫(yī)師重新閱片，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類[2]。本研究經(jīng)西藏自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(ME-TBHP-21-KJ-033)

方法所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用EnVision法，一抗采用AE1/AE3、CD56、CgA、CK7、CK8/18、CK20、GATA3、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、天冬氨酸肽酶A、神經(jīng)元特異核蛋白、Ki- 67、Olig- 2、P63、P40、Syn、甲狀腺球蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor- 1，TTF- 1)均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。均設(shè)立陰性和陽性對(duì)照，分別選取已知免疫組織化學(xué)陽性和陰性的正常組織為對(duì)照。相應(yīng)部位出現(xiàn)棕色顆粒為陽性(判讀標(biāo)準(zhǔn)及陽性部位參照相應(yīng)抗體說明書)，相應(yīng)部位未出現(xiàn)棕色顆粒為陰性。

結(jié) 果

臨床資料13例經(jīng)病理確診腦轉(zhuǎn)移癌病例，全部為藏族人，男女比例9∶4，年齡26～62歲，平均年齡(48.1±10.5)歲，其中7例(7/13，53.8%)年齡≥50歲。10例臨床癥狀主要為頭痛、頭暈，部分伴惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，部分伴肢體無力、麻木及視物模糊等癥狀，癥狀持續(xù)時(shí)間1～12個(gè)月，平均持續(xù)時(shí)間(2.5±3.6)個(gè)月；3例病史不詳。4例既往有腫瘤病史，于原發(fā)灶確診后12～24個(gè)月[平均(16.0±5.5)個(gè)月]發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶；9例既往無腫瘤病史，其中7例發(fā)現(xiàn)腦占位同時(shí)發(fā)現(xiàn)其他臟器占位，2例僅發(fā)現(xiàn)腦占位，未發(fā)現(xiàn)其他臟器占位。10例能查到影像學(xué)資料(圖1)，其中4例(4/10，40.0%)為單發(fā)病灶，2例占位在小腦，2例在大腦半球(分別為頂葉和額葉)；6例(6/10，60.0%)為多發(fā)病灶，其中1例同時(shí)累及小腦和大腦半球(額葉和顳葉)，5例僅累及大腦半球(分別為顳葉和枕葉、額葉和頂葉、頂葉和枕葉、頂葉和顳葉、額葉和頂葉、顳葉)。11例(11/13，84.6%)查見原發(fā)灶，8例原發(fā)灶為肺，1例為腎盂，1例為甲狀腺，1例為子宮；2例(2/13，15.4%)原發(fā)灶不明。均采取顱內(nèi)占位切除或部分切除手術(shù)。

圖1 肺腺癌腦轉(zhuǎn)移病例，CT檢查顯示左側(cè)額葉異常信號(hào)

病理特征

巨檢：13例病例送檢腫物總直徑1.5～8.0 cm，平均(3.5±2.2)cm。其中2例送檢腫物完整，灰白結(jié)節(jié)樣，最大徑分別為2.0、6.0 cm，切面實(shí)性、質(zhì)脆。11例病例送檢腫瘤組織破碎，1例見多量出血壞死，1例可見囊性區(qū)。

鏡檢：鏡下表現(xiàn)5例(5/13，38.5%)組織形態(tài)學(xué)為腺癌(圖2A)，呈腺泡、乳頭或?qū)嵭陨L(zhǎng)方式，1例伴有黏液腺癌成分；4例(4/13，30.8%)為小細(xì)胞癌(圖3A)；1例(1/13，7.7%)為乳頭狀癌；1例(1/13，7.7%)為絨毛膜癌；1例(1/13，7.7%)為高級(jí)別尿路上皮癌；1例(1/13，7.7%)為鱗癌(表1)。

表1 西藏地區(qū)13例手術(shù)切除病理確診腦轉(zhuǎn)移癌病例臨床病理特征

免疫組織化學(xué)結(jié)果5例腺癌病例中，4例TTF1(圖2B)、天冬氨酸肽酶A和CK7陽性，1例CK8/18陽性，CK20均陰性；4例小細(xì)胞癌中，CgA(圖3B)、Syn和CD56均陽性，3例TTF- 1陽性，Ki- 67增殖指數(shù)60%～95%(圖3C)；1例乳頭狀癌，TTF- 1和甲狀腺球蛋白陽性，CK7和CgA陰性；1例鱗癌，P63和P40均陽性；1例尿路上皮癌，AE1/AE3和CK7均陽性，P63、P40和GATA3均陰性。13例膠質(zhì)纖維酸性蛋白、神經(jīng)元特異核蛋白和Olig- 2均為陰性。

病理診斷結(jié)合病史、形態(tài)學(xué)改變及免疫組織化學(xué)結(jié)果，8例原發(fā)灶為肺，4例為腺癌，3例為小細(xì)胞癌，1例為鱗癌；原發(fā)灶為腎盂、甲狀腺和子宮各1例，分別為尿路上皮癌、甲狀腺乳頭狀癌和絨毛膜癌；2例原發(fā)灶不明，1例為小細(xì)胞癌，1例為腺癌。

討 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性腫瘤(轉(zhuǎn)移瘤)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其在臨床特征、病理組織學(xué)類型及治療等方面與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤均不同。來源于不同臟器的轉(zhuǎn)移瘤，其臨床特點(diǎn)有所差異，具有多樣性。腦轉(zhuǎn)移癌是成人最多見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤類型[2- 4]，隨著放療、藥物治療、靶向治療和免疫治療為主導(dǎo)的綜合治療的進(jìn)展，腦轉(zhuǎn)移癌目前需要采取開顱手術(shù)的病例越來越少，有病理診斷的腦轉(zhuǎn)移癌病例資料非常寶貴。特別是西藏地區(qū)，很多患者更愿意選擇保守治療，開顱手術(shù)的患者占比較小，對(duì)于這部分患者的病理及臨床資料的分析研究非常缺乏，但這部分資料能為當(dāng)?shù)夭刈迦巳和砥谀X轉(zhuǎn)移癌患者進(jìn)一步診斷和治療提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。本研究入組筆者醫(yī)院病理科近7年來全部病理確診腦轉(zhuǎn)移癌病例，是西藏地區(qū)首個(gè)關(guān)于腦轉(zhuǎn)移癌臨床病理特點(diǎn)和免疫組織化學(xué)表達(dá)情況的研究。

A.腦轉(zhuǎn)移癌為多灶性，累及左側(cè)額葉、右側(cè)額葉、顳葉及左側(cè)小腦半球(HE染色，×200)B.免疫組織化學(xué)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1陽性(免疫組織化學(xué)染色，×100)

A.顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈巢片狀排列，細(xì)胞體積較小，胞質(zhì)少，核質(zhì)比高(HE染色，×200)；B.免疫組織化學(xué)CgA陽性(免疫組織化學(xué)染色，×400)；C.免疫組織化學(xué)Ki- 67增殖指數(shù)為90%(免疫組織化學(xué)染色，×200)

臨床表現(xiàn)上，本研究全部患者均為成年人，最小的26歲，最大的62歲，半數(shù)以上超過50歲，以中老年人為主，和文獻(xiàn)報(bào)道一致。性別方面，文獻(xiàn)顯示不同原發(fā)腫瘤性別上有差異[2]，例如乳腺癌腦轉(zhuǎn)移多見于女性患者，這和原發(fā)腫瘤性別差異有關(guān)；然而從總體上和對(duì)于大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤而言，性別的因素差異不明顯。本研究顯示藏族人群中腦轉(zhuǎn)移癌男性患者明顯多于女性，男性患者是女性患者的2倍多，這主要和本研究腦轉(zhuǎn)移癌病例中肺癌患者較多有關(guān)，我國(guó)肺癌發(fā)病率男性高于女性，這與肺癌流行病學(xué)特征相吻合，與部分文獻(xiàn)報(bào)道相一致。腦轉(zhuǎn)移癌引起的臨床癥狀多樣，與病變大小、部位、占位效應(yīng)以及患者的敏感性相關(guān)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的神經(jīng)癥狀和體征通常是由顱內(nèi)壓增高和腫瘤對(duì)鄰近腦組織的局部影響造成的，癥狀是進(jìn)展的，有頭痛、精神障礙、共濟(jì)失調(diào)、視力受損、惡心等[2]。本研究大多數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，其次為感覺運(yùn)動(dòng)功能的障礙，也有一部分患者以癲癇、失語、意識(shí)下降等癥狀就診，這與文獻(xiàn)的報(bào)道相似。本研究多數(shù)病例(9例，69.2%)無既往腫瘤病史，其中7例(53.8%)在就診同時(shí)發(fā)現(xiàn)其他臟器占位，僅有4例(30.8%)有腫瘤病史，需要引起臨床的重視。

影像學(xué)表現(xiàn)上，本研究10例有影像學(xué)資料留存，8例(80.0%，8/10)為實(shí)性占位，2例(20.0%，2/10)為囊實(shí)性占位。40.0%(4/10)病例為單發(fā)病灶，2例占位在小腦，2例在大腦半球；60.0%(6/10)為多發(fā)病灶，其中1例同時(shí)累及小腦和大腦半球，5例僅累及大腦半球。本研究大腦半球占位的病例占到80.0%，在多發(fā)大腦半球病灶患者中，頂葉最多見，其次為額葉，再次為顳葉。多灶性腦轉(zhuǎn)移癌因?yàn)椴≡罹哂猩⒃诙鄠€(gè)的特征性而相對(duì)容易明確診斷，而單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移癌由于病灶孤立和多樣性，原發(fā)灶隱匿缺乏特征，核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)征象與腦實(shí)質(zhì)腫瘤、腦膜瘤、腦出血、腦膿腫等表現(xiàn)不典型時(shí)非常相似，容易誤診和漏診[6- 7]。本研究4例有影像學(xué)資料的單發(fā)病灶的病例中，1例結(jié)合病史和影像學(xué)資料臨床考慮為轉(zhuǎn)移瘤，3例無腫瘤病史，臨床均首先考慮顱腦原發(fā)性腫瘤，2例考慮為惡性，1例囊實(shí)性病例臨床考慮為良性。由此可見，對(duì)于缺乏病史的顱腦單發(fā)性病灶確診需要病理形態(tài)學(xué)支持，術(shù)前很難明確診斷。目前增強(qiáng)MRI對(duì)診斷腦轉(zhuǎn)移癌最有價(jià)值，較CT有更好的軟組織對(duì)比度以及可多平面多方位顯示的優(yōu)點(diǎn)，可更好地分辨顱內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)，特別是微小病灶和后顱窩病變，MRI更易于早期發(fā)現(xiàn)[8]。本研究多數(shù)病例均經(jīng)MRI確定病灶。

病理形態(tài)學(xué)方面，不同的腫瘤轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)是有差別的，其中肺癌、乳腺癌、腎癌是文獻(xiàn)報(bào)道腦轉(zhuǎn)移癌中排在前3位原發(fā)癌類型[1- 4]。本研究顯示肺癌腦轉(zhuǎn)移病例占比超過60%，其中主要是肺腺癌和小細(xì)胞癌，鱗癌相對(duì)較少，和部分文獻(xiàn)[2，9]一致，較王翔等[3]總結(jié)的四川省2008至2013年腦轉(zhuǎn)移瘤占比和類型有所差異。在王翔等[3]的研究中，肺癌排在第1位，占全部腦轉(zhuǎn)移瘤的3/4，本研究肺癌占比低于四川省的數(shù)據(jù)；類型上，王翔等[3]報(bào)道肺腺癌最多，其次為鱗癌，小細(xì)胞癌排在第3位，本研究顯示肺腺癌也是最多的類型，其次為小細(xì)胞癌，鱗癌較少。本研究無乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病例，和文獻(xiàn)報(bào)道不同。文獻(xiàn)報(bào)道將近10%的腦轉(zhuǎn)移瘤病例在就診時(shí)找不到原發(fā)灶[2]，本研究2例(15.4%)患者在確診腦轉(zhuǎn)移癌時(shí)未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，較文獻(xiàn)報(bào)道略高。值得一提的是，本研究2例累及小腦的單發(fā)病灶病例均為小細(xì)胞癌，與部分文獻(xiàn)報(bào)道肺的小細(xì)胞癌更容易累及小腦一致[3]。

綜上，西藏地區(qū)腦轉(zhuǎn)移癌多見于中老年人，多數(shù)病例無既往腫瘤史，以腦轉(zhuǎn)移病灶為首發(fā)部位，最多見的原發(fā)部位為肺，個(gè)別病例原發(fā)灶不明。腦轉(zhuǎn)移癌以多灶性和實(shí)性占位常見，其中大腦半球受累最多見。對(duì)于年齡較大的多發(fā)性腦占位患者需警惕轉(zhuǎn)移癌的可能。對(duì)于缺乏病史的單發(fā)性腦占位患者很難臨床診斷，必須經(jīng)病理確診。