解毒開(kāi)竅湯聯(lián)合西藥在小兒化膿性腦膜炎中的療效評(píng)價(jià)

關(guān)曉蕾

化膿性腦膜炎是一種在全球范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率均較高的急性炎性反應(yīng)綜合征，病死率為5%～10%[1]，常由軟腦膜受化膿性細(xì)胞侵犯所致。由于小兒的機(jī)體免疫力較差，故患兒的罹發(fā)數(shù)量相對(duì)較多，臨床特征通常為嘔吐、發(fā)熱、畏寒、腦脊液膿性改變、腦膜刺激征等，早期治療不當(dāng)會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，影響其正常發(fā)育與健康。西醫(yī)以往采用抗生素治療化膿性腦膜炎患兒，但由于長(zhǎng)期使用易發(fā)生細(xì)菌耐藥性問(wèn)題[2]，故現(xiàn)階段應(yīng)用美羅培南較多。美羅培南的抗菌譜較為廣泛，針對(duì)許多細(xì)菌均有明顯效果，且易于通過(guò)血腦屏障，不過(guò)單純應(yīng)用受其毒副作用影響，仍有其局限性。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為化膿性腦膜炎屬“驚風(fēng)”“溫病”等范疇[3]，病因與營(yíng)熱陰傷、熱灼心營(yíng)等有關(guān)，治療應(yīng)采用開(kāi)竅醒腦、清熱解毒為主要方案。鑒于此，本院以解毒開(kāi)竅湯輔治化膿性腦膜炎患兒，為知悉解毒開(kāi)竅湯聯(lián)合美羅培南的切實(shí)效用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇本院2018年8月至2020年9月收診的化膿性腦膜炎患兒122例為研究對(duì)象，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為觀察組和對(duì)照組各61例。觀察組中男34例,女27例；年齡1～7歲，平均(3.01±0.36)歲；病程1～6 d，平均(3.23±0.41)d。對(duì)照組中男35例,女26例；年齡1～8歲，平均(3.15±0.34)歲；病程1～7 d，平均(3.27±0.39)d。兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中有關(guān)于化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)》第2版[4]中有關(guān)于膿毒積腦證化膿性腦膜炎的標(biāo)準(zhǔn)，次癥包括高熱昏迷、熱入營(yíng)血；主癥包括發(fā)熱、畏寒、煩躁不安、頭痛不休等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)頭孢曲松或頭孢噻肟治療后癥狀仍未改善；(3)腦脊液培養(yǎng)完成，經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性致病菌；(4)年齡1～7歲；(5)患兒家屬知情同意，且倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(2)過(guò)敏體質(zhì)者；(3)由真菌、衣原體、支原體、結(jié)核桿菌以及病毒等致病微生物所致的相關(guān)疾病，包括代謝性腦病、Reye綜合征、顱內(nèi)出血、腦腫瘤、顱腦外傷、顱內(nèi)感染等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)中途退出研究者；(2)患兒家長(zhǎng)主動(dòng)撤回知情同意書(shū)者。

1.6 方法 兩組均予以營(yíng)養(yǎng)支持、止痙、高壓氧、退熱、抗驚厥等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予美羅培南(住友制藥(蘇州)有限公司)靜脈滴注，每日3次，單次劑量為20 mg/kg。療程1周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒開(kāi)竅湯口服，方藥組成：白僵蠶9 g，地骨皮、薄荷、黃連、蓮子、甘草各6 g，鮮蘆根、生石膏各30 g，知母8 g，金銀花18 g，鮮菖蒲12 g，安宮牛黃丸3 g。水煎溫服，1日1劑，早晚分次使用，1～4歲患兒?jiǎn)未?0 mL，5～8歲患兒?jiǎn)未?0 mL。療程1周。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。炎癥反應(yīng)、腦脊液壓力無(wú)變化，留有癲癇發(fā)作、智力異常等后遺癥，視作無(wú)效；炎癥反應(yīng)減輕，腦脊液壓力下降，后遺癥明顯減少，且頭痛、發(fā)熱、畏寒等癥狀基本緩解，視作控制；腦脊液壓力趨于正常，無(wú)相關(guān)后遺癥，視作治愈。

1.8 觀察指標(biāo) 評(píng)測(cè)分析兩組化膿性腦膜炎患兒治療7 d后的總有效率、蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。治療前與治療7 d后抽取患兒3 mL空腹靜脈血，離心、血清分離、凍存等步驟完成，雙抗夾心酶聯(lián)免疫法用于蛋白水平的測(cè)定，武漢中美科技公司提供相應(yīng)試劑盒；Getein1600型全自動(dòng)熒光免疫分析儀(基蛋生物科技股份有限公司)用于測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)；通過(guò)腰椎穿刺術(shù)行腦脊液取出處理，再以測(cè)壓管對(duì)其壓力進(jìn)行測(cè)量；全自動(dòng)熒光免疫分析儀用于測(cè)定降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平，前者采用酶聯(lián)熒光分析法，后者采用免疫比濁法；酶聯(lián)免疫吸附法用于測(cè)定TNF-α水平，美國(guó)Merck millipore公司提供相應(yīng)試劑盒。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腦脊液壓力的比較 兩組治療前蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力低于治療前，且觀察組治療后的蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腦脊液壓力的比較

2.3 兩組炎性標(biāo)志物水平的比較 兩組治療前降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平低于治療前，且觀察組治療后降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎性標(biāo)志物水平的比較

3 討論

化膿性腦膜炎是一種多發(fā)于兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時(shí)也是一種常發(fā)于表層腦組織、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜等處的炎癥反應(yīng)[7]，主要病原菌包括大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌、革蘭陽(yáng)性球菌等。該病病因與細(xì)菌毒素能夠促使白細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞處)刺激蛋白溶解酶的釋放有關(guān)，會(huì)相應(yīng)破壞患兒的內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)，增加患兒的血腦屏障通透性，而在血管廣泛性充血下會(huì)逐漸引發(fā)細(xì)胞毒性腦水腫，升高患兒的顱內(nèi)壓，進(jìn)而造成腦脊液膿性改變。化膿性腦膜炎通常具有病情嚴(yán)重、起病急驟等特點(diǎn)，患兒表現(xiàn)多為意識(shí)障礙、驚厥、頭痛等，治療不當(dāng)易增加其罹發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，并影響其健康成長(zhǎng)，醫(yī)學(xué)界較為重視。既往多通過(guò)頭孢曲松鈉治療小兒化膿性腦膜炎，能夠短時(shí)間內(nèi)減輕患兒的各項(xiàng)癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用下會(huì)因細(xì)菌耐藥性而導(dǎo)致療效欠佳，且可能引發(fā)其他不良反應(yīng)。

為改變上述現(xiàn)狀，臨床認(rèn)為需依照化膿性腦膜炎患兒的病原菌特點(diǎn)、種類實(shí)施對(duì)癥治療，盡可能在保證療效的同時(shí)避免發(fā)生耐藥性，故擇選美羅培南加以治療。美羅培南是一種血腦通透性良好的抗生素類藥物，卡比培南環(huán)為其母核，其抗菌譜較廣，可殺滅多種細(xì)菌，于后腦脊液中亦有較高濃度。加之該藥物與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性，臨床應(yīng)用較為廣泛。但美羅培南單獨(dú)使用下療效仍欠佳，本研究中的總有效率僅為81.97%，這與喬凌燕等[8]的報(bào)道基本一致，該篇報(bào)道中僅使用該藥物的總有效率為73.33%。兩者間的差異可能與治療方法差異、樣本選擇等有關(guān)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為化膿性腦膜炎屬于溫病，病機(jī)與感染瘟疫有關(guān)，受毒邪化火、熱灼心營(yíng)所致，一旦引動(dòng)肝風(fēng)，會(huì)促使腦竅內(nèi)閉，治療應(yīng)以醒腦開(kāi)竅、清熱解毒為原則。故聯(lián)合解毒開(kāi)竅湯輔治化膿性腦膜炎患兒，該方為本科室經(jīng)驗(yàn)方，方中生石膏可止渴除煩、瀉火清熱；金銀花可清熱解毒、宣風(fēng)散熱；白僵蠶可化痰散結(jié)、祛風(fēng)解痙；地骨皮可清熱涼血；知母可清熱瀉火；黃連可瀉火祛濕、清熱解毒；菖蒲可祛濕解毒、開(kāi)竅醒腦；安宮牛黃丸可鎮(zhèn)驚開(kāi)竅、解毒生津。本次結(jié)果中，61例化膿性腦膜炎患兒聯(lián)合解毒開(kāi)竅湯完成治療后，其蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力均得到改善，這能夠證實(shí)該方劑的實(shí)際效用良好。化膿性腦膜炎患兒的病情嚴(yán)重主要與上述指標(biāo)有關(guān)，一旦血腦屏障因細(xì)菌毒素而受到損傷，會(huì)增加其通透性，導(dǎo)致腦脊液中進(jìn)入蛋白，引發(fā)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與糖代謝紊亂，這亦會(huì)增加其白細(xì)胞計(jì)數(shù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，解毒開(kāi)竅湯中金銀花具有良好的抗病毒效果，其成分中的木犀草素苷與綠原酸等，能夠明顯抑制金黃葡萄球菌、溶血性鏈球菌等所致的急性感染；白僵蠶、地骨皮亦具有抑菌作用；加之菖蒲能夠促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障，縮短患者的藥物作用時(shí)間，可有效避免患者癥狀加重[9]。另外，生石膏常用于內(nèi)傷雜病與外感熱病中，具有良好的清熱效果，與知母同用則能清大熱，這與吳施國(guó)等[10]所述基本一致。基于此，可說(shuō)明解毒開(kāi)竅湯與西藥聯(lián)用時(shí)能夠互為補(bǔ)充，增強(qiáng)患者的整體療效，改善其腦膜炎相關(guān)癥狀[11]。

另外，TNF-α是一種可誘發(fā)休克的單核因子，由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞，反映化膿性腦膜炎患兒的局部血管通透性與組織損傷程度；C反應(yīng)蛋白是一種不受激素、放療影響的炎癥因子，水平升高后能夠相應(yīng)激活患兒的腦脊液中炎性細(xì)胞，且會(huì)致使多種組織細(xì)胞分泌降鈣素原。上述指標(biāo)均能反映化膿性腦膜炎患兒的炎癥反應(yīng)與預(yù)后情況[12]，而在本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用解毒開(kāi)竅湯聯(lián)合美羅培南后，可有效控制該病患兒的各項(xiàng)炎癥因子水平，這亦能表明解毒開(kāi)竅湯的有效性。

綜上所述，化膿性腦膜炎患兒以解毒開(kāi)竅湯聯(lián)合美羅培南完成治療，其腦保護(hù)作用較佳，能夠有效提升患兒的診療效果，改善其預(yù)后，值得借鑒。