急性缺血性卒中靜脈溶栓患者不同部位腦白質(zhì)疏松的影響因素分析

陳政宇，陳國芳，陳彤，馬冬嬌

腦白質(zhì)疏松（Leukoaraiosis，LA）是指腦室周圍或半深部白質(zhì)區(qū)域在頭顱CT影像上呈現(xiàn)斑片狀低密度灶或在頭顱T2WI序列上呈現(xiàn)高信號的影像學表現(xiàn)。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者在后續(xù)影像檢查中被發(fā)現(xiàn)合并不同部位及嚴重程度的LA[1]。研究表明，LA與AIS靜脈溶栓患者預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)，LA可以導(dǎo)致血管周圍間隙增大，降低血管調(diào)節(jié)擴張能力，致使血管內(nèi)皮功能失常，從而影響患者抗凝治療的效果，并增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險[2-3]。LA的發(fā)病機制目前尚未明確，但已有研究表明LA是卒中患者認知功能下降及不良預(yù)后的危險因素[4-5]。本研究采用Fazekas量表對AIS靜脈溶栓患者的LA部位與嚴重程度進行評估，旨在探索此類患者不同部位LA嚴重程度的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)納入2018年1月-2019年12月南京中醫(yī)藥大學附屬徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治且發(fā)病在4.5 h以內(nèi)行阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬徐州市中心醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：JS-1280）。納入標準：①年齡≥18歲；②發(fā)病在4.5 h以內(nèi)，且行阿替普酶靜脈溶栓治療；③入院NIHSS 4～16分；④入院后24～72 h內(nèi)完善頭顱MRI（FLAIR及DWI序列）檢查；⑤病歷資料齊全，具備影像學檢查結(jié)果。排除標準：①存在靜脈溶栓禁忌證或拒絕溶栓治療；②接受血管內(nèi)介入治療；③既往卒中遺留神經(jīng)功能障礙，mRS≥2分；④因各種原因未能完善頭顱MRI檢查；⑤存在嚴重肝臟及腎臟疾??；⑥既往存在可疑神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎甙l(fā)病前半年內(nèi)服用維生素B6、維生素B12或葉酸。

1.2 基線資料收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、入院NIHSS評分、TOAST分型，既往病史（心房顫動、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、卒中病史、吸煙史），既往用藥史（抗血小板、抗凝治療），以及入院后24 h內(nèi)血脂四項、纖維蛋白原、肌酐、尿酸、Hcy水平。

由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)NIHSS量表評價入院患者的神經(jīng)功能缺損嚴重程度；采用TOAST分型對患者臨床及影像學表現(xiàn)進行分型；卒中病史定義為曾被明確診斷為卒中或入院前已服用相關(guān)藥物；吸煙史定義為吸煙時間長達半年以上且每日吸煙10支以上。

1.3 LA的判定及分組 依據(jù)Fazekas量表，由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法提取患者入院后72 h內(nèi)的頭顱MRI影像，對腦室旁與深部LA分別進行評分。腦室旁LA評分，0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層信號改變；2分：呈光滑的暈圈；3分：腦室旁呈現(xiàn)不規(guī)則高信號并延伸到深部白質(zhì)。深部LA評分，0分：無病變；1分：點狀病變；2分：點狀病變開始融合；3分：大片融合病變。其中，根據(jù)腦室旁LA的嚴重程度將患者分為中重度腦室旁LA組和無或輕度腦室旁LA組；再根據(jù)深部LA嚴重程度將患者分為中重度深部LA組和無或輕度深部LA組（評分0～1分為無或輕度LA組，2～3分為中重度LA組）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以是否存在中重度LA作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量納入logistic回歸分析，探索影響不同部位中重度LA的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 最終納入318例AIS患者，均給予阿替普酶靜脈溶栓治療?？傮w患者年齡41～91歲，平均65.4±11.6歲，男性211例（66.4%）。在深部LA分組中，中重度深部LA組89例，無或輕度深部LA組229例；在腦室旁LA分組中，中重度腦室旁LA組160例，無或輕度腦室旁LA組158例。

2.2 中重度腦室旁LA組與無或輕度腦室旁LA組基線資料比較 中重度腦室旁LA組患者年齡、高血壓比例，纖維蛋白原、肌酐及Hcy水平均高于無或輕度腦室旁LA組，LDL-C水平低于無或輕度LA組，差異均有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 中重度腦室旁LA組與無或輕度腦室旁LA組基線資料比較

2.3 中重度深部LA組與無或輕度深部LA組基線資料比較 中重度深部LA組年齡、高血壓比例，纖維蛋白原及肌酐水平均高于無或輕度深部LA組，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 中重度深部LA組與無或輕度深部LA組基線資料比較

2.4 不同部位中重度LA患者危險因素的多因素分析結(jié)果 根據(jù)腦室旁LA程度分組中，年齡、高血壓、LDL-C、纖維蛋白原、肌酐及Hcy水平作為自變量納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、高血壓及Hcy水平升高是AIS靜脈溶栓患者中重度腦室旁LA的獨立危險因素（表3）；深部LA程度分組中，年齡、高血壓、纖維蛋白原及肌酐水平作為自變量納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡與高血壓是AIS患者中重度深部LA的獨立危險因素（表4）。

表3 中重度腦室旁LA影響因素的多因素分析

表4 中重度深部LA影響因素的多因素分析

3 討論

隨著對腦小血管病認知的逐漸深入，LA作為腦小血管病亞型之一，對AIS靜脈溶栓患者預(yù)后的影響逐漸受到更多的關(guān)注。研究顯示，合并中重度LA的AIS患者較無LA患者的靜脈溶栓不良預(yù)后風險明顯升高[6]。這可能與LA通過細胞毒性作用損傷血腦屏障，加重腦損害，從而增加預(yù)后不良風險有關(guān)[3]。因而探索AIS靜脈溶栓患者不同部位LA的影響因素具有重要意義，可以通過調(diào)節(jié)可控危險因素，延緩甚至逆轉(zhuǎn)LA進展，并可減少LA對于靜脈溶栓患者長期預(yù)后的不良影響。

年齡作為中重度LA的危險因素已基本成為共識，這可能與高齡患者血管條件改變影響腦白質(zhì)區(qū)域的血供有關(guān)。有研究提示在65歲以上患者中LA發(fā)生率高于90%，且LA嚴重程度隨著年齡增長而逐步升高[7]。一項針對卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦室旁和深部LA患者平均年齡均高于無LA患者，組間差異有統(tǒng)計學意義[8]。本研究結(jié)果顯示，高齡是AIS靜脈溶栓患者腦室旁和深部中重度LA的獨立危險因素，這與既往研究結(jié)果一致[7-8]。

既往研究表明高血壓是AIS患者LA的常見危險因素之一[9]。長期高血壓通過作用于平滑肌細胞，改變穿支動脈及部分細小動脈，從而誘發(fā)動脈硬化，影響患者腦血流循環(huán)[10]。腦室旁白質(zhì)區(qū)域血供源自室管膜下動脈的分支血管，而室管膜下動脈與反向走行的穿支動脈構(gòu)成分水嶺區(qū)[11]，因此腦室旁區(qū)域更易因血流循環(huán)的改變出現(xiàn)低灌注缺血現(xiàn)象。此外，深部白質(zhì)區(qū)域由細小穿支動脈供血，由于其缺少側(cè)支循環(huán)，故易發(fā)生缺血、缺氧，導(dǎo)致脫髓鞘改變。對此，有研究認為通過長期控制高血壓，可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)LA進展[12]。本研究結(jié)果同樣顯示高血壓是AIS患者腦室旁與深部中重度LA的獨立危險因素。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高是腦室旁中重度LA的獨立危險因素。有研究提示，Hcy在體內(nèi)可以激活一系列較為復(fù)雜的反應(yīng)，通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮導(dǎo)致血腦屏障功能受限，并通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)破壞內(nèi)皮，而血腦屏障的損傷可能導(dǎo)致有毒物質(zhì)滲透到神經(jīng)組織[13]。分析以上反應(yīng)可能是Hcy水平與LA存在關(guān)聯(lián)的原因之一。Gao等[14]研究發(fā)現(xiàn)AIS患者Hcy水平升高是腦室旁LA的獨立危險因素，與深部白質(zhì)無關(guān)，并提出這可能與兩個部位LA的發(fā)病機制不同有關(guān)。

綜上所述，高齡與高血壓是AIS靜脈溶栓患者中重度LA的獨立危險因素，而Hcy水平升高則是此類患者腦室旁中重度LA的獨立危險因素。但本研究仍存在一定的局限性：第一，本研究為單中心研究，樣本量有限，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚；第二，本研究為回顧性分析，未對患者進行長期預(yù)后隨訪。因此，今后還需更大規(guī)模、前瞻性的研究進一步探討AIS靜脈溶栓患者LA的影響因素。