右美托咪定對(duì)行三叉神經(jīng)微血管減壓患者血清炎癥因子及凝血功能的影響

王榮國 丁文平 劉 倩 滿園園

1.江蘇省徐州市中心醫(yī)院麻醉科，江蘇徐州 221009；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院呼吸科，江蘇徐州 221009

顯微血管減壓術(shù)（microvascular decompression，MVD） 是治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛 （primary trigeminal neuralgia，PTN）的有效方法，即刻及長(zhǎng)期疼痛緩解率較好[1]。PTN 作為神經(jīng)病理性疼痛的一種，長(zhǎng)期繼續(xù)疼痛狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致患者外周血清炎癥因子的過度表達(dá)[2-3]。而圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)引起患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，并且在體內(nèi)凝血與炎癥也存在廣泛關(guān)聯(lián)[4]。 大量炎癥因子的過度表達(dá)會(huì)對(duì)機(jī)體凝血功能產(chǎn)生一定影響，血液呈高凝狀態(tài),進(jìn)而增加了術(shù)后深靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種選擇性腎上腺素能激動(dòng)劑，對(duì)呼吸功能影響較小，具有抗焦慮、抗交感神經(jīng)和鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜特性[5]。目前有研究表明DEX 對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛或手術(shù)應(yīng)激所引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)存有抑制作用，從而達(dá)到器官保護(hù)的作用[6-7]。 本研究選取60 例行三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)的患者為研究對(duì)象， 探究DEX 對(duì)患者圍手術(shù)期血清炎癥因子及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年10 月于徐州市中心醫(yī)院收治的60 例行三叉神經(jīng)微血管減壓患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為DEX 組（30 例）和對(duì)照組（30 例）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①擇期行三叉神經(jīng)微血管減壓的患者；②ASA 分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí)；③年齡 40~65 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前血常規(guī)、凝血功能異常者；②近期服用抗凝、激素類或阿片類藥物者；③放、化療后的患者；④合并高血壓或精神異常者； ⑤術(shù)中需要輸血者；⑥目前應(yīng)用腎上腺素能受體激動(dòng)劑者； ⑦以往有藥物過敏史者；⑧術(shù)前有心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心瓣膜病及心衰者。 兩組患者的性別、年齡及體重指數(shù)（body mass in dex，BMI）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。本研究得到徐州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員為批準(zhǔn)，所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料（）

表1 兩組患者的一般資料（）

組別 例數(shù) 性別（男/女） 年齡（歲） 身高（cm） 體重（kg） BMI（kg/m2）對(duì)照組DEX 組t 值P 值30 30 15/15 14/16 0.067 0.796 62.1±6.4 59.6±6.0 1.432 0.157 165.7±6.9 165.1±7.1 0.348 0.728 69.3±6.2 68.5±5.7 0.519 0.605 25.4±2.8 25.4±3.3 0.140 0.970

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 兩組患者均采用相同方案行靜脈麻醉，麻醉誘導(dǎo)采用靜脈注射咪唑安定（江蘇恩華藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：MZ201703）0.05~0.1 μg/kg，芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：01D03011）5 μg/kg，苯磺順阿曲庫銨（江蘇新晨藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)200629AK）0.2 mg/kg，丙泊酚（江蘇恩華，產(chǎn)品批號(hào)：16FD7326）1 mg/kg；持續(xù)泵入丙泊酚 6~8 μg/（kg·h），瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：20170120）0.1~0.2 μg/（kg·min）， 每 45 分鐘給予苯磺順阿曲庫銨5 mg。術(shù)中維持脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）在 98%以上，呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in end expirationgas，PetCO2）在 35~45mmHg（1mmHg=0.133kPa），吸氣氧濃度（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）0.8~1.0，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)調(diào)整藥物輸注速度。術(shù)畢入麻醉復(fù)蘇室（postanesthesia care unit，PACU）復(fù)蘇。術(shù)后以舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：01A07021）2 μg/kg+托烷司瓊（西南藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)201706）10 mg 靜脈自控鎮(zhèn)痛。

1.2.2 試驗(yàn)干預(yù) 患者麻醉誘導(dǎo)開始前10 min 開始給予DEX 或生理鹽水干預(yù)，其中DEX 組以DEX（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)190903BP）1 μg/kg的負(fù)荷劑量 10 min 內(nèi)靜脈輸注，后以 0.5 μg/（kg·h）的劑量維持至患者蘇醒拔管。對(duì)照組靜脈泵入等容量的生理鹽水。 盲法控制：所有藥物配制由另一名工作人員根據(jù)試驗(yàn)方案完成，患者、麻醉醫(yī)師以及數(shù)據(jù)記錄者對(duì)于所用藥物及劑量不知情。

1.3 觀察指標(biāo)

入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓（arterial blood pressure，ABP）、心率（heart rate，HR）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、SPO2、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、PetCO2。并行血?dú)夥治鲆约爸行撵o脈壓監(jiān)測(cè)。 分別記錄三組患者在圍手術(shù)期各個(gè)時(shí)間點(diǎn)：DEX 預(yù)先給藥前（T0）、插管后 10 min（T1）、手術(shù)結(jié)束前 10 min（T2）以及術(shù)后 1 h（T3）的 HR 和 MAP，并記錄麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間。

標(biāo)本采集及測(cè)定： 兩組患者分別于麻醉誘導(dǎo)T0、T1、T2以及T3時(shí)，各抽取外周靜脈血3 ml 兩份并編號(hào)，其中一份 4°C， 離心 （離心半徑 8 cm，4000 r/min）15 min 后取上清，置于-80°C 超低溫冰箱中保存待測(cè)，另一份做常規(guī)凝血功能檢測(cè)。 采用ELISA 法測(cè)定人血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的濃度水平。試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，上述操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。 凝血指標(biāo)檢測(cè)方法：檢查儀器為CA6000 凝血分析儀，采用凝固法測(cè)定凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT），分別記錄各時(shí)間點(diǎn)PT、APTT 結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組麻醉時(shí)間及手術(shù)時(shí)間的比較

兩組患者的麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表 2）。

表2 兩組麻醉時(shí)間及手術(shù)時(shí)間的比較（min，）

表2 兩組麻醉時(shí)間及手術(shù)時(shí)間的比較（min，）

組別 例數(shù) 麻醉時(shí)間 手術(shù)時(shí)間對(duì)照組DEX 組t 值P 值30 30 300.2±16.5 299.6±18.9 0.138 0.891 256.8±16.8 261.4±17.7 1.033 0.309

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP 及HR 的比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組時(shí)間、組間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組 T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)的 MAP 高于 T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組 T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)的 HR 高于于 T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；DEX 組 T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)的 HR 低于 T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間比較：DEX 組 T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn) MAP、HR 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 3）。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP 及HR 的比較（）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP 及HR 的比較（）

與本組 T0 比較，aP<0.05；與對(duì)照組同期比較，bP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別 MAP（mmHg） HR（次/min）對(duì)照組（n=30）T0T1T2T3 76.9±7.0 87.2±6.0a 90.0±7.2a 102.2±6.0a 86.2±8.1 93.8±8.1a 96.1±7.0a 97.0±6.2a DEX 組（n=30）T0T1T2T3 F 時(shí)間，P 時(shí)間F 組間，P 組間F 交互，P 交互76.2±7.8 79.1±7.3ab 83.4±11.6ab 84.1±10.0ab 63.812，0.000 43.691，0.000 11.881，0.000 87.0±8.0 72.2±7.8ab 78.3±7.8ab 82.0±6.2ab 194.712，0.000 7.851，0.000 26.271，0.000

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥因子水平與凝血功能的比較

炎癥因子表達(dá)水平整體分析發(fā)現(xiàn)： 兩組時(shí)間、組間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組 T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn) TNF-α、IL-6 水平高于 T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 兩組 T0時(shí) TNF-α、IL-6 水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；DEX 組 T1、T2、T3時(shí) TNF-α、IL-6 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

凝血功能整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組時(shí)間、組間、交互作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 兩組 T0、T1、T2、T3時(shí) PT、APTT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表 4）。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥因子水平與凝血功能的比較（）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥因子水平與凝血功能的比較（）

與本組T0 比較，aP<0.05；與對(duì)照組同期比較，bP<0.05

組別 TNF-α（ng/ml）IL-6（pg/ml)PT（s） APTT（s）對(duì)照組（n=30）T0T1T2T3 1.1±0.2 5.9±0.6a 6.4±0.9a 7.6±1.0a 37.4±15.5 50.6±14.0a 71.0±14.3a 83.2±17.3a 12.8±0.3 12.8±0.3 11.9±0.3 11.8±0.3 38.2±1.5 37.8±2.0 37.4±1.3 36.9±1.1 DEX 組（n=30）T0T1T2T3 F 時(shí)間，P 時(shí)間F 組間，P 組間F 交互，P 交互1.1±0.3 3.0±0.7ab 3.9±0.5ab 4.9±1.2ab 439.401，0.000 527.612，0.000 49.532，0.000 37.5±17.7 47.3±19.4ab 56.3±16.3ab 67.6±16.0ab 15.652，0.000 61.591，0.000 3.529，0.016 13.1±0.2 13.0±0.3 12.1±0.4 10.7±0.3 2.451，0.512 2.899，0.055 1.159，0.326 38.2±2.7 36.3±1.4 36.2±1.1 35.2±1.5 1.112，0.292 2.321，0.346 0.233，0.873

3 討論

PTN 是中老年人常見的腦神經(jīng)異常興奮的疾病，可歸因于第五腦神經(jīng)根血管環(huán)的壓迫，其病理學(xué)表現(xiàn)為腦神經(jīng)根軸突確實(shí)或脫髓鞘，并由MVD 手術(shù)證實(shí)[8]。MVD 手術(shù)已經(jīng)成為近幾年治療PTN 的重要手段，手術(shù)過程中應(yīng)激反應(yīng)的抑制對(duì)手術(shù)治療效果有著重要的影響而選擇合適的麻醉方法對(duì)提高M(jìn)VD 手術(shù)成功率減少術(shù)后并發(fā)癥尤為重要。

DEX 作為一種新型的高選擇性α2-腎上腺素能受體拮抗劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及交感神經(jīng)抑制作用。 DEX 可減少心臟和周圍脈管系統(tǒng)的交感神經(jīng)或增強(qiáng)副交感神經(jīng)的張力以改變血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)于手術(shù)患者在改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性， 降低應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥水平，具有重要的臨床意義[9-10]。 本研究結(jié)果顯示， 以 1 μg/kg 的 DEX 負(fù)荷劑量，0.5 μg/（kg·h）的維持劑量給藥， 患者整個(gè)手術(shù)過程中的HR 和MAP水平都低于術(shù)前以及對(duì)照組（P＜0.05），提示其有利于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定， 考慮歸因于DEX 可以抑制交感神經(jīng)，減少PTN 患者術(shù)中的高血壓反應(yīng)，并通過激活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的α2受體來調(diào)節(jié)升高的血壓。

有研究表明三叉神經(jīng)痛可誘導(dǎo)機(jī)體多種炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β）的升高，而 IL-6 的濃度與PTN 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)并可能在這些腦神經(jīng)產(chǎn)生異位沖動(dòng)的信號(hào)通路中起重要作用[11]。 手術(shù)麻醉及疼痛等應(yīng)激反應(yīng)同樣能夠影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，繼發(fā)程度不一的炎癥反應(yīng)， 嚴(yán)重的炎癥可以促發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓栓塞時(shí)間的發(fā)生[12]，反之，凝血反應(yīng)也能夠加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)[13]。 有研究顯示，手術(shù)患者應(yīng)用DEX 可以有效的降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)， 減少由此導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[14-15]；而且DEX 對(duì)于改善圍手術(shù)期機(jī)體凝血功能中也有一定的作用， 其認(rèn)為DEX 對(duì)術(shù)后凝血激活的抑制作用歸因于DEX 的抗交感活性的特性[16-17]。 DEX 也可以直接刺激血小板表面的α2-腎上腺素受體并激活血小板[18]；并且DEX 也抑制交感神經(jīng)平并減少兒茶酚胺的釋放，從而間接抑制血小板功能[19]。 因此此前本研究認(rèn)為DEX 也有可能通過抑制炎癥反應(yīng)從而改善術(shù)中凝血功能。 本項(xiàng)研究顯示，DEX 組的TNF-α、IL-6 的表達(dá)水平相比較對(duì)照組有明顯的降低，與前期其他研究結(jié)果相一致[20]；而在對(duì)凝血功能的檢測(cè)中DEX 組的PT、APTT 與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示在三叉神經(jīng)顯微血管減壓手術(shù)中應(yīng)用DEX 雖然其對(duì)手術(shù)患者的炎癥反應(yīng)有抑制作用，但其通過抑制炎癥反應(yīng)改善術(shù)中及術(shù)后凝血功能的假想缺乏證據(jù)支持。

綜上所述， 在顯微血管減壓手術(shù)中應(yīng)用DEX 可有效的保持三叉神經(jīng)痛患者的血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，而且降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)有利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 盡管DEX 對(duì)于圍手術(shù)期患者的炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用， 但是其對(duì)患者術(shù)中及術(shù)后的凝血功能的影響與其抗炎作用并無表現(xiàn)出有明顯的關(guān)聯(lián)，考慮本研究中DEX 應(yīng)用時(shí)間短等諸多因素，DEX 對(duì)三叉神經(jīng)痛手術(shù)患者圍手術(shù)期的凝血功能的影響有待進(jìn)一步研究。