復(fù)方α- 酮酸片治療對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及血清指標(biāo)的影響

游平平 柯媛媛 許珈齊 代 蓮

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建福州 350108

糖尿病腎病是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，不僅發(fā)病率較高，且發(fā)展至終末期腎病的治療難度極高[1]。高血糖水平不僅會(huì)加重腎臟的糖負(fù)荷，同時(shí)過(guò)多的葡萄糖會(huì)發(fā)生自主氧化， 造成線粒體的負(fù)荷過(guò)度，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[2-3]。糖尿病患者在發(fā)生腎臟損害后會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿現(xiàn)象，最終發(fā)展至終末期導(dǎo)致腎功能衰竭，這已成為造成糖尿病患者死亡的主要原因[4]。由于糖尿病不能治愈，患者需堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，常規(guī)治療包括飲食控制、血糖控制和預(yù)防及控制并發(fā)癥治療等方式，但是對(duì)糖尿病腎病的改善效果不大[5]。復(fù)方α-酮酸片由多種氨基酸和酮氨基酸鈣組成，臨床可適用于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全導(dǎo)致的蛋白質(zhì)失調(diào)等疾病，且效果顯著[6]。本研究選取福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院收治的130 例糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象， 旨在探討復(fù)方α-酮酸片對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及血清指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院收治的130 例糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各 65 例。 對(duì)照組中，男 38 例，女 27 例；年齡 39~70 歲，平均（53.35±5.76）歲；糖尿病病程 2~10 年，平均（5.97±1.06）年。 試驗(yàn)組中，男 37 例，女 28例；年齡 41~72 歲，平均（54.02±6.00）歲；糖尿病病程 3~11 年，平均（6.12±0.98）年。 兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審定并批準(zhǔn)實(shí)施本研究，同時(shí)所有參與研究者均對(duì)本研究知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[7]中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者； ②隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖水平>11.1 mmol/L 者；③白蛋白尿、尿白蛋白排泄率>30 mg/24 h 者；④組織病理學(xué)檢查異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌哪I病患者；②合并其他惡性疾病者；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)治療，主要有控制蛋白質(zhì)攝入、按照糖尿病飲食標(biāo)準(zhǔn)控制糖分?jǐn)z入量、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、降壓等方法。

試驗(yàn)組患者以對(duì)照組為基礎(chǔ)，再服用復(fù)方α-酮酸片（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041442，生產(chǎn)批號(hào)：81LM266，規(guī)格：0.63 g/片，100片/盒），2.52 g/次，3 次/d。

均給予兩組患者連續(xù)3 個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①腎功能指標(biāo)。 測(cè)定兩組患者的腎功能指標(biāo)，包括治療前后的血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（creatinine，Cr）和腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）水平。 抽取外周血約 3 ml，3500 r/min離心15 min，離心半徑為10 cm，分離血清。血清BUN、Cr 水平以日立7180 全自動(dòng)生化分析儀[日立診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]測(cè)定，GFR 水平以腎動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)定。 ②腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)。 測(cè)定兩組患者的腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)，包括治療前后血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。 樣本采集和血清制備同①，使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。 ③氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。 測(cè)定兩組患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，包括治療前后血清總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。 樣本采集和血清制備同①，使用F.A.M.E.16/20 全自動(dòng)酶標(biāo)儀（瑞士哈美頓博納圖斯股份公司）測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用連續(xù)矯正χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的血清 BUN、Cr、GFR 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的血清BUN、Cr 水平均低于本組治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清BUN、Cr 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后的GFR 均快于治療前，試驗(yàn)組患者治療后的GFR 快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較（）

表1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) BUN（mmol/L）治療前 治療后Cr（mmol/L）治療前 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組t 值P 值65 65 10.73±0.93 10.65±1.00 0.472>0.05 6.96±0.57a 6.74±0.62a 2.106<0.05 90.21±9.07 90.32±9.10 0.069>0.05 74.97±7.52a 72.10±8.13a 2.089<0.05 GFR（ml/min）治療前 治療后67.59±6.40 66.21±7.01 1.172>0.05 74.29±7.18a 77.67±8.97a 2.372<0.05

2.2 兩組患者治療前后腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的血清Hcy、VEGF、HGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的血清Hcy、VEGF 水平均低于治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清Hcy、VEGF 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的血清HGF 水平均高于治療前， 試驗(yàn)組患者治療后的血清HGF 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較（）

表2 兩組患者治療前后腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) Hcy（μmol/L）治療前 治療后VEGF（pg/ml）治療前 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組t 值P 值65 65 33.36±3.09 34.01±2.89 1.239>0.05 18.96±2.17a 12.73±1.12a 20.568<0.05 421.19±35.72 419.92±36.35 0.201>0.05 389.13±31.23a 363.71±30.31a 4.709<0.05 HGF（ng/dl）治療前 治療后146.36±14.03 147.25±14.16 0.360>0.05 166.29±16.15a 192.68±19.98a 8.282<0.05

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的血清T-AOC、SOD、MDA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的血清T-AOC、SOD 水平均高于治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清T-AOC、SOD 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后的血清MDA水平均低于治療前， 試驗(yàn)組患者治療后的血清MDA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較（）

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) T-AOC（U/ml）治療前 治療后SOD（U/L）治療前 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組t 值P 值65 65 7.95±0.88 8.04±0.90 0.576>0.05 10.33±1.06a 13.00±1.38a 12.371<0.05 71.04±7.23 71.02±7.28 0.016>0.05 85.13±8.77a 96.68±9.72a 7.113<0.05 MDA（μmol/L）治療前 治療后6.26±0.66 6.25±0.60 0.090>0.05 5.19±0.65a 3.68±0.43a 15.621<0.05

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于糖尿病患者體內(nèi)高血糖水平能通過(guò)不同途徑對(duì)腎臟造成損傷，導(dǎo)致腎小球功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)而引發(fā)腎病[8]。常規(guī)治療通常采用控制蛋白質(zhì)的攝入、控制血糖和血壓等方式， 雖能夠在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但對(duì)于腎小球功能障礙等方面效果較小[9-10]。

復(fù)方α-酮酸片中包含羥代氨基酸鈣、 氨基酸和酮代氨基酸鈣等成分，其中酮代氨基酸鈣可結(jié)合機(jī)體內(nèi)非必需氨基酸中的氨基， 進(jìn)而能轉(zhuǎn)化為氨基酸，使得尿素的合成受限，改善蛋白尿等癥狀，同時(shí)通過(guò)消耗尿素氮水平，提高機(jī)體抗纖維化能力，進(jìn)而改善腎間質(zhì)纖維化程度，保護(hù)腎功能[11-13]。 本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清BUN、Cr 水平均低于本組治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清BUN、Cr 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后的GFR 均快于治療前， 試驗(yàn)組患者治療后的GFR快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后的血清Hcy、VEGF 水平均低于治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清Hcy、VEGF 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的血清HGF水平均高于治療前， 試驗(yàn)組患者治療后的血清HGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明復(fù)方α-酮酸片顯著改善糖尿病腎病患者腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)，保護(hù)腎功能，和周姝等[14]的研究結(jié)果相符。TAOC 能反映機(jī)體清除自由基等氧化產(chǎn)物的能力，其水平升高提示機(jī)體抵抗氧化損傷的能力高，促進(jìn)病情恢復(fù)；SOD 作為清除自由基的首要物質(zhì)， 能阻斷自由基對(duì)細(xì)胞的損害，且修復(fù)受損細(xì)胞，其水平升高利于病情好轉(zhuǎn)；MDA 可反映組織過(guò)氧化損傷程度，可對(duì)細(xì)胞膜系統(tǒng)造成損傷，其水平升高加重病情。復(fù)方α-酮酸片可參與快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子與靶基因結(jié)合過(guò)程，阻止炎性基因的表達(dá)， 進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)復(fù)方α-酮酸片能促進(jìn)機(jī)體氮的重新利用， 提高多聚核糖體水平，加快蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而減輕微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清T-AOC、SOD 水平均高于治療前，試驗(yàn)組患者治療后的血清T-AOC、SOD 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后的血清MDA水平均低于治療前， 試驗(yàn)組患者治療后的血清MDA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明復(fù)方α-酮酸片能有效抑制糖尿病腎病患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，和丁書(shū)紅等[17]的研究結(jié)果吻合。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方α-酮酸片治療糖尿病腎病的主要效果表現(xiàn)在對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎間質(zhì)纖維指標(biāo)和腎功能等方面， 同時(shí)復(fù)方α-酮酸片的作用機(jī)制包含多方面， 將復(fù)方α-酮酸片用于糖尿病腎病的常規(guī)治療，能進(jìn)一步提高臨床效果，為臨床治療慢性腎臟病提供新的方案。

綜上所述，復(fù)方α-酮酸片能保護(hù)糖尿病腎病患者腎功能，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，且改善腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。