鐘曉容 楊 楓
福建省福州市第一醫(yī)院腎內(nèi)科,福建福州 350009
腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)結(jié)合介導(dǎo)促炎癥反應(yīng),激活了免疫應(yīng)答以及細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路[1]。 近期的研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的TNFR1 和TNFR2 與糖尿病患者腎臟疾病進(jìn)展[2-3]、心血管事件和死亡率較高的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[4-5]。在危重癥合并急性腎臟損傷患者中, 循環(huán)中TNFR1 水平的升高與其腎臟恢復(fù)緩慢和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[6]。 在血液透析患者中,TNFR 是全因死亡率的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7],TNFRs 水平升高與血液透析患者的心血管和(或)全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。另外,有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤壞死因子受體 (circulating tumor necrosis factor receptor,cTNFR)水平與死亡率之間無(wú)關(guān)聯(lián)[9]。目前,血液透析患者TNFRs 水平與死亡率之間的關(guān)系仍存爭(zhēng)議。本研究的目標(biāo)是在一項(xiàng)基于血液透析人群的前瞻性研究中調(diào)查血漿TNFR1 和TNFR2 水平升高是否與遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),探討TNFR1 和TNFR2 預(yù)測(cè)維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者全因死亡和心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。
選取2019 年 3 月 1 日至 4 月 1 日福州市第一醫(yī)院血液凈化中心的300 例MHD 患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18 歲;②進(jìn)入透析時(shí)間<3 個(gè)月;③隨訪期間轉(zhuǎn)入其他中心致失訪;④既往惡性腫瘤等。 所有患者均采用間歇性血液透析,每周2~3 次,每次4 h。 采用血液透析機(jī)(威高,DBB-27)、一次性使用威高聚砜膜透析器(F16)、碳酸氫鹽透析液進(jìn)行血液透析,血流量、透析液流量分別為 250~300、500 ml/min; 以動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或半永久長(zhǎng)期透析導(dǎo)管為血管通路, 采用普通肝素或低分子肝素鈉抗凝。 原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎 104例(34.67%),糖尿病腎病 93 例(31%),高血壓腎病 63例(21%),多囊腎 12 例(4.0%),其他 28 例(9.33%)。 按照終點(diǎn)存活和死亡將入選患者分為存活組(245 例)和死亡組(55 例)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有入選患者均簽訂知情同意書。
收集入組患者的基線資料,包括年齡、性別、透析齡、身高、體重、血壓、原發(fā)病、并發(fā)癥等。 所有患者均在入組首次透析前空腹采血,檢測(cè)血常規(guī)、生化、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、鐵蛋白、C 反應(yīng)蛋白、TNFR1、TNFR2 水平等。 TNFR1/TNFR2 ELISA 試劑盒購(gòu)自福州碩博生物技術(shù)有限公司(201903)。計(jì)劃性隨訪所有患者2 年, 每3 個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、 生化、PTH 水平等, 根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)估并調(diào)整透析處方,加強(qiáng)貧血的管理、營(yíng)養(yǎng)的指導(dǎo),糾正鈣磷代謝,控制高血壓等。觀察的終點(diǎn)事件為患者全因死亡及心血管疾病死亡, 其中心血管疾病死亡原因包括充血性心力衰竭、急性缺血性心臟病、嚴(yán)重心律失常等。
采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理所有數(shù)據(jù), 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,方差齊者采用One-Way ANOVA 分析,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率(%)比較,采用χ2檢驗(yàn)。 采用Cox 回歸分析法分析患者全因死亡、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)及約登指數(shù)評(píng)判 TNFR1、TNFR2 對(duì) MHD 患者全因死亡、 心血管死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以α=0.05 作為檢驗(yàn)水準(zhǔn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究共納入300 例MHD 患者,死亡組的年齡大于存活組,透析齡長(zhǎng)于存活組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 死亡組的收縮壓、糖尿病患者比例及TNFR1、TNFR2、CRP 水平高于存活組,血紅蛋白、白蛋白水平低于存活組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 兩組的其他因素比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表l)。
300 例 MHD 患者至隨訪終點(diǎn),有 55 例(18.33%)患者死亡,其中心血管疾病死亡20 例(36.36%),包括心力衰竭10 例,冠心病7 例,心源性猝死3 例;其他死亡原因包括腦卒中 15 例(27.27%),感染 9 例(16.36%),多臟器功能衰竭 4 例(7.27%),惡性腫瘤2例(3.6%),死因不明 5 例(9.09%)。
以是否有死亡為因變量(賦值:有=1,無(wú)=0),選擇性別(賦值:男=1,女=0)、年齡(賦值:>65 歲=1,≤65歲=0)、高血壓(賦值:有=1,無(wú)=0)、糖尿?。ㄙx值:有=1,無(wú)=0)。多變量 Cox 回歸分析結(jié)果顯示,TNFR1、TNFR2、ALB、年齡大、透齡長(zhǎng)是MHD 患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01),TNFR1、TNFR2、LDL、透齡長(zhǎng)、有糖尿病病史是MHD 患者心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。
TNFR1 預(yù)測(cè)MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.970,約登指數(shù)為0.835,預(yù)測(cè)患者心血管疾病死亡的敏感性為94.52%,特異性為89.00%;心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.905, 約登指數(shù)為0.678,預(yù)測(cè)患者心血管疾病死亡的敏感性為90.00%,特異性為77.83%。
TNFR2 預(yù)測(cè)MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.938,約登指數(shù)為0.778,預(yù)測(cè)患者心血管疾病死亡的敏感性為98.17%,特異性為 79.60%;心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.881,約登指數(shù)為0.679, 預(yù)測(cè)患者心血管疾病死亡的敏感性為95.00%,特異性為 72.86%(表 4、表 5)。
表4 TNFR1、TNFR2 預(yù)測(cè)MHD 患者全因死亡的生存價(jià)值
表5 TNFR1、TNFR2 預(yù)測(cè)MHD 患者心血管疾病死亡的生存價(jià)值
表1 兩組患者基線臨床資料的比較
表2 MHD 患者全因死亡的Cox 回歸分析
表3 MHD 患者心血管死亡的Cox 回歸分析
本研究對(duì) 300 例 MHD 患者基線 TNFR1、TNFR2水平與生存率的關(guān)系進(jìn)行分析,在校正各種混雜因素后發(fā)現(xiàn), 相對(duì)較高水平的 TNFR1、TNFR2 是 MHD 患者全因死亡、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
TNFR1 和TNFR2 是Ⅰ型跨膜蛋白, 其特征在于胞外域中富含半胱氨酸, 而細(xì)胞內(nèi)片段沒(méi)有同源序列,并激活不同的信號(hào)通路[9]。 TNFR1 在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá),介導(dǎo)TNF-α 的促炎癥作用,包含1 個(gè)死亡域并激活外源性細(xì)胞凋亡。 相反,TNFR2 僅表達(dá)于較少的細(xì)胞類型,與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)[10]。
迄今為止, 許多研究者已經(jīng)證明TNF 途徑參與了各種類型的腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制[11-12],并且TNF 相關(guān)的生物標(biāo)志物也與蛋白尿或腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)[13]的水平有關(guān)。 然而,關(guān)于TNF 相關(guān)的生物標(biāo)志物是否能預(yù)測(cè)血液透析患者的預(yù)后知之甚少。 最近,Carlsson 等[14]報(bào)道,cTNFR水平不能預(yù)測(cè)207 例血液透析患者的死亡率。與其結(jié)果形成鮮明對(duì)比的是,本研究結(jié)果支持先前發(fā)現(xiàn)的相對(duì)較高的cTNFR 水平與各種疾?。òㄌ悄虿∧I病,甚至社區(qū)性疾?。┑乃劳雎手g存在關(guān)聯(lián)[15-16],其研究與筆者研究之間的爭(zhēng)議可能是由于以下原因。①由于用于TNFR 測(cè)量的ELISA 試劑盒不同,因此很難對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單比較;②西方血液透析患者的死亡率可能與TNFRs 以外的其他因素密切相關(guān), 因?yàn)樵谘和肝龌颊咧杏^察到相當(dāng)大的死亡率差異。
白蛋白水平是反映透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最經(jīng)典指標(biāo), 本研究死亡組患者的白蛋白顯著低于存活組,且與存活組相比,年齡更大、透析時(shí)間更長(zhǎng),是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及透析患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響因素,也是死亡率增高的重要原因。
最近的薈萃分析支持循環(huán)中TNFR1 和TNFR2的增加是糖尿病患者心血管事件和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。 糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理機(jī)制之一是炎癥, 而在這些炎癥途徑中,TNFR 信號(hào)途徑在炎癥激活中起重要作用[17-18]。 糖尿病MHD 患者通常也處于慢性炎癥狀態(tài),可能通過(guò)血管內(nèi)皮功能障礙和血管鈣化,進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件的發(fā)生,增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。 本研究也證實(shí)了TNFR 與心血管事件和死亡率之間的關(guān)系。
本研究為前瞻性研究設(shè)計(jì),在終點(diǎn)事件之前收集血樣和危險(xiǎn)因素。當(dāng)然,本研究也存在一些限制,即使對(duì)終點(diǎn)事件的主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整,但仍然可能存在殘留混雜因素。筆者為單中心數(shù)據(jù),缺乏多中心數(shù)據(jù)。另外,本研究只檢測(cè) MHD 患者 TNFR1、TNFR2 的基線水平,未對(duì)TNFR1、TNFR2 進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察,存在局限性,不能準(zhǔn)確地反映TNFR1、TNFR2 隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。
綜上所述,MHD 患者的預(yù)后與TNFR 濃度升高密切相關(guān),TNFR1、TNFR2 可獨(dú)立于其他因素預(yù)測(cè)MHD 患者全因死亡及心血管死亡,對(duì)MHD 患者預(yù)后的判斷具有重要價(jià)值。密切監(jiān)測(cè)循環(huán)TNFR 水平較高的MHD 患者,加強(qiáng)對(duì)該類患者監(jiān)測(cè),提供相應(yīng)的干預(yù)措施,可以改善患者預(yù)后,提高患者的生存質(zhì)量。