舒肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者血清T- SOD、GSH- Px 及CAT 水平的影響

盧偉宇 高 云 黃佳垚 崔文艷 曠 野 鐘宇龍

廣州市民政局精神病院急診科（救治接診室），廣東廣州 510430

精神分裂癥（schizophrenia，SP）為臨床常見疾病，具有發(fā)病率高、病情復(fù)雜等特點(diǎn)，可引起患者情緒、行為及意識(shí)等多方面變化，誘發(fā)抑郁、幻覺、冷漠等多種癥狀，促使患者社會(huì)功能逐漸減退，甚至喪失自我生活能力[1-2]。 目前，阿立哌唑?yàn)镾P 常用治療藥物，為第二代非典型抗精神病藥，對(duì)陽性及陰性癥狀均有良好的改善作用，可阻止病情進(jìn)展，減輕精神活動(dòng)異常，以幫助患者逐漸回歸正常生活[3-4]。但SP 病情極為復(fù)雜，單藥作用機(jī)制有限，難以穩(wěn)定控制病情。 中醫(yī)藥近年來在SP 治療中應(yīng)用較為廣泛，且取得一定成效，中西醫(yī)結(jié)合治療則成為SP 治療的新方向。 舒肝解郁膠囊為純中藥制劑，具有疏肝解郁、健脾安神之效，既往臨床常用于抑郁癥治療中， 有助于減輕患者抑郁癥狀，但在SP 治療中的具體效果尚未完全明確[5-6]。鑒于此，本研究旨在分析舒肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑治療SP的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2020 年1 月至 2021 年 1 月廣州市民政局精神病院收治的80 例SP 患者作為研究對(duì)象， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（40 例）和觀察組（40 例）。對(duì)照組中，男 21 例，女 19 例；年齡 31~72 歲，平均（48.46±3.69）歲；體重指數(shù) 18~27 kg/m2，平均（23.04±1.29）kg/m2；文化程度：大專及以上 7 例，高中 18 例，初中及以下 15 例；病程 6 個(gè)月~5 年，平均（3.05±0.42）年。觀察組中，男 21 例，女 19 例；年齡 24~74 歲，平均（49.11±3.73）歲；體重指數(shù) 18~27 kg/m2，平均（23.07±1.32）kg/m2；文化程度：大專及以上 8 例，高中 19 例，初中及以下 13 例；病程 6 個(gè)月~5 年，平均（3.08±0.46）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《ICD-10精神與行為障礙分類》[7]中SP 診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②陽性及陰性癥狀量表[8]（positive and negative syndrome，PANSS）評(píng)分≥60 分者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年接受過相關(guān)治療者；②合并其他精神疾病者；③肝腎衰竭者；④對(duì)本研究用藥過敏者。

1.2 方法

對(duì)照組口服阿立哌唑片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060521，生產(chǎn)批號(hào)：20191214，規(guī)格：5 mg）治療，初始 10 mg/d，后期可逐漸增至30 mg/d。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊（四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20174037，生產(chǎn)批號(hào)：20200105，規(guī)格：每粒裝 0.36 g）治療，口服2 粒/次，2 次/d。

兩組均持續(xù)用藥8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①氧化應(yīng)激反應(yīng)：治療前及治療8 周后，采集兩組患者5 ml 空腹血，分離血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定總超氧化物岐化酶（total superoxide dismutase，TSOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）及過氧化氫酶（catalase，CAT）水平。 ②精神癥狀：治療前及治療8 周后，采用PANSS 評(píng)分評(píng)價(jià)兩組患者精神癥狀，包括陽性、陰性及一般精神病理癥狀，共210 分，得分越高則癥狀越嚴(yán)重。 ③不良反應(yīng)：治療8 周后，以副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[9]評(píng)價(jià)兩組患者用藥安全性，包括行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、化驗(yàn)等多個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較用 t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以率表示， 組間比較用 χ2檢驗(yàn)， 以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)的比較

兩組患者治療前氧化應(yīng)激反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后 T-SOD、GSH-Px 高于本組治療前，CAT 低于本組治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后 T-SOD、GSH-Px 高于對(duì)照組，CAT 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（U/ml，）

表1 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（U/ml，）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 T-SOD治療前 治療后GSH-Px治療前 治療后觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值P 值16.51±2.04 16.81±2.09 0.650 0.518 21.91±2.35a 18.67±2.28a 6.258 0.000 62.38±5.24 62.04±5.19 0.292 0.771 88.72±6.22a 79.03±6.08a 7.046 0.000 CAT治療前 治療后10.65±2.03 10.92±2.08 0.588 0.559 6.83±1.12a 8.34±1.25a 5.690 0.000

2.2 兩組患者治療前后精神癥狀的比較

兩組患者治療前精神癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后各項(xiàng)癥狀評(píng)分及總分均低于本組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者精神癥狀的比較（分，）

表2 兩組患者精神癥狀的比較（分，）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 陽性癥狀評(píng)分治療前 治療后觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值P 值19.13±2.21 18.69±2.15 0.903 0.370 9.23±1.22a 11.03±1.56a 5.748 0.000陰性癥狀評(píng)分治療前 治療后一般精神病理癥狀評(píng)分治療前 治療后22.33±2.29 22.65±2.34 0.618 0.538 9.68±1.46a 13.73±2.14a 9.888 0.000 40.71±4.36 39.45±4.28 1.304 0.196 24.28±3.02a 27.85±3.14a 5.183 0.000總分治療前 治療后85.93±7.19 84.65±7.12 0.800 0.426 46.98±5.37a 55.68±5.47a 7.178 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較

觀察組治療后 TESS 評(píng)分為（1.43±0.22）分，低于對(duì)照組的（1.93±0.25）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.496，P＜0.05）。

3 討論

SP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床認(rèn)為是由神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、遺傳、環(huán)境因素等多種因素綜合作用所致[10]。 當(dāng)腦部神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂后， 可促使腦部信息傳輸錯(cuò)誤，引起腦部精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)，或身體多神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性變質(zhì)，極易誘發(fā)SP[11]。 加之受喪親、離婚、失戀等環(huán)境因素或遺傳因素刺激， 可進(jìn)一步加速個(gè)人感知覺、情感、行為等多方面異常改變，增加SP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

阿立哌唑?yàn)镾P 常用治療藥物，具有多巴胺（dopamine，DA）雙向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)機(jī)體 DA 活性異常升高時(shí)，該藥可阻滯DA 分泌，避免患者過度興奮；當(dāng)DA活性異常降低時(shí)，則可起到部分激動(dòng)作用，促進(jìn)興奮信號(hào)傳導(dǎo)，從而良好緩解SP 患者陽性、陰性癥狀[12-13]。阿立哌唑還可通過拮抗5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）2A 受體，激動(dòng) 5-HT 1A 受體，產(chǎn)生抗精神分裂癥作用[14-15]。但SP 病情較為復(fù)雜，易反復(fù)發(fā)作，單藥治療效果欠佳，不利于病情的穩(wěn)定控制[16]。 隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在SP 進(jìn)展中占據(jù)重要地位，發(fā)病早期即可檢測(cè)到氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)異常變化。 TSOD、GSH-Px、CAT 為機(jī)體抗氧化系統(tǒng)重要組成部分，其中T-SOD 為抗氧化因子，可加速氧自由基清除，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力；GSH-Px 為過氧化物分解酶，可促進(jìn)毒性過氧化物分解， 保護(hù)細(xì)胞膜組織；CAT 則為過氧化氫分解中的重要催化酶，廣泛存在于細(xì)胞過氧化物體內(nèi)，可加快過氧化氫分解成氧和水，當(dāng)其水平異常升高時(shí)，則提示過氧化氫降解緩慢。 本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后T-SOD、GSH-Px 高于對(duì)照組，CAT 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后各項(xiàng)癥狀評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后 TESS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 提示舒肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑治療SP 效果確切， 可減輕腦部氧化應(yīng)激反應(yīng)及精神癥狀，加快病情恢復(fù)，且不良反應(yīng)較少。 中醫(yī)將SP 歸屬于“癲癥”范疇，認(rèn)為情志不遂，損傷肝脾，或思慮過度，傷及心脾，致心脾兩傷，或憂郁傷肝，肝氣郁結(jié)，傷及脾胃，致脾失健運(yùn)，發(fā)為本病，故臨床治療SP 需以疏肝解郁、健脾安神為重點(diǎn)[17]。 舒肝解郁膠囊內(nèi)含貫葉金絲桃、 刺五加兩種名貴中藥材，其中貫葉金絲桃歸肝經(jīng)，能疏肝解郁、清熱利濕；刺五加刺五加歸脾、腎、心經(jīng)，能益氣健脾、補(bǔ)腎安神、抗疲勞、增強(qiáng)免疫力；二者入方共奏疏肝解郁，健脾安神之功[17-18]。 現(xiàn)代藥理研究顯示[19-20]，貫葉金絲桃可抑制DA、NE、5-HT 再攝取， 糾正腦部神經(jīng)遞質(zhì)異常代謝； 刺五加則具有強(qiáng)效抗抑郁作用， 且能提高腦部5-HT、NE 水平，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)。 舒肝解郁膠囊還具有減輕氧化損傷作用，一方面提高SOD活性，加快H2O2合成，另一方面增強(qiáng)GSH-Px 活性，促進(jìn)谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為GSSG， 促使毒性過氧化物還原為無毒的羥基化合物，減輕神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷[21-22]。舒肝解郁膠囊與阿立哌唑聯(lián)用后可協(xié)同增效，不僅能提高對(duì)腦部神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)能力，以促進(jìn)腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂消失，還可抑制腦部氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)組織氧化損傷， 進(jìn)而從不同作用機(jī)制下發(fā)揮抗SP 作用，以快速緩解陽性與陰性癥狀，恢復(fù)腦部精神活動(dòng)協(xié)調(diào)，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

綜上所述， 舒肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑可減輕SP 患者氧化應(yīng)激損傷，降低PANSS 評(píng)分，促進(jìn)陽性與陰性癥狀消失，且安全性高。 但本研究受樣本量較小、檢測(cè)存在一定系統(tǒng)誤差及外源性氧化應(yīng)激影響因素干擾等，可能使結(jié)果出現(xiàn)偏差，下一步將逐步完善，并采用舒肝解郁膠囊聯(lián)用其他抗精神病藥物以明確舒肝解郁膠囊對(duì)SP 的抗氧化應(yīng)激性機(jī)制。