利拉魯肽對(duì)老年糖尿病患者血糖水平、血清炎癥因子、氧化應(yīng)激及腸道菌群的影響

張 冰，尚軍潔

(南陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南南陽 473000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生了巨大的改變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，給我國醫(yī)療資源和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病患者由于長期處于血糖異常水平，可引起血管內(nèi)皮的損傷、脂質(zhì)沉積等病理生理變化[1]，部分累及冠狀動(dòng)脈的患者還會(huì)導(dǎo)致冠心病的發(fā)生與發(fā)展，嚴(yán)重威脅患者生命健康[2]。老年糖尿病患者是糖尿病治療領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)人群，具有年齡大、基礎(chǔ)疾病多、抵抗力弱等特點(diǎn)，容易造成糖尿病病情嚴(yán)重，且心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高，容易導(dǎo)致殘疾和死亡，慢性高血糖甚至?xí)?dǎo)致眼睛、神經(jīng)、腎臟、心臟和血管的多系統(tǒng)合并癥[3]。

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物，是一種新型降血糖藥物，具有調(diào)控胰島B細(xì)胞的作用，包括增加胰島B細(xì)胞的分泌能力和對(duì)葡萄糖的敏感性，改善早相胰島素分泌等。另外，利拉魯肽能夠有效降低人體內(nèi)胰高血糖素水平，尤其是餐后胰高血糖素的水平，且利拉魯肽這種雙激素調(diào)節(jié)的作用呈葡萄糖濃度依賴[4]。目前，國內(nèi)外關(guān)于利拉魯肽治療老年糖尿病患者的研究多關(guān)注其對(duì)體內(nèi)血糖、血脂水平的影響，對(duì)于炎癥因子、氧化應(yīng)激和腸道菌群影響的研究還鮮有報(bào)道。本研究通過比較利拉魯肽和常規(guī)糖尿病治療藥物瑞舒伐他汀對(duì)老年糖尿病患者治療效果和安全性的影響，為利拉魯肽在老年糖尿病患者治療中的應(yīng)用和推廣提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年12月至2020年4月南陽市第二人民醫(yī)院收治的90例老年2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；年齡>60歲；知情同意并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；1型糖尿病患者；酮癥酸中毒及高滲性昏迷者；對(duì)試驗(yàn)藥物過敏或不耐受者；有胃腸、胰腺疾病或胃腸手術(shù)史者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各45例。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、病程等基礎(chǔ)信息差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 (1)試驗(yàn)組：給予利拉魯肽(規(guī)格3 ml∶18 mg，1支/盒，國藥準(zhǔn)字J20160037，Novo Nordisk A/S公司)治療，起始劑量為0.6 mg，qd，皮下注射，治療 7 d 后根據(jù)血糖改變情況調(diào)整藥物劑量，空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)>7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2h-PBG)>11.1 mmol/L則劑量從0.6 mg增加至1.2 mg，療程為3個(gè)月。(2)對(duì)照組：給予瑞舒伐他汀(規(guī)格10 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20143338,浙江海正藥業(yè)股份有限公司)10 mg，qd，po，療程為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖 所有患者治療前后取凌晨空腹外周靜脈血3～5 ml，置于抗凝管中，以相對(duì)離心力3.0×103×g離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃待測。采用7600型全自動(dòng)生化儀(日本日立公司)及配套試劑檢測FBS、2h-PBG和糖化血紅蛋白(HbA1C)。

1.3.2 炎癥因子 血液標(biāo)本采集方法和步驟同上，采用酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)測定兩組患者腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素6(interleukin-6)和IL-10的變化。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 血液標(biāo)本采集方法和步驟同上，采用氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測試劑盒(南京建成生物公司)檢測血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(T-AOC)。

1.3.4 腸道菌群 治療前后采用無菌采集勺取患者新鮮糞便標(biāo)本2.0～5.0 g，保存在含有保存液的保存管，待測。采用光岡法檢測糞便標(biāo)本中的腸道菌群，分別檢測腸桿菌、腸球菌、酵母菌等需氧菌群和雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌等厭氧菌群。需氧菌在37 ℃溫箱中培養(yǎng)24 h以上，厭氧菌在厭氧箱內(nèi)培養(yǎng)48 h以上，觀察培養(yǎng)基中菌落生長形態(tài)，記錄菌落總數(shù)，計(jì)量單位為logN/濕便重量(g)，其中N為菌群數(shù)量。

1.4 藥品不良反應(yīng)觀察 觀察并紀(jì)錄兩組患者治療期間發(fā)生的藥品不良反應(yīng)(ADRs)。

2 結(jié) 果

2.1 血糖水平比較 兩組患者治療前血糖各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗(yàn)組患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者治療后FBG、2h-PBG、HbA1C水平均較治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較Table 2 Comparison of the blood glucose levels between the two groups of patients before and after treatment

2.2 炎癥因子比較 兩組患者治療前炎癥因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗(yàn)組患者TNF-α、CRP、IL-6水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者治療后TNF-α、CRP、IL-6水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，IL-10水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者TNF-α、CRP、IL-6和IL-10水平的比較Table 3 Comparison of the levels of TNF-α,CRP,IL-6 and IL-10 between the two groups of patients

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者治療前氧化應(yīng)激各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗(yàn)組MDA、SOD、T-AOC水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者治療后MDA、SOD、T-AOC水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較Table 4 Comparison of the oxidative stress indexes between the two groups of patients before and after treatment

2.4 腸道菌群比較 兩組患者治療前糞便需氧菌、厭氧菌菌群檢出值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，試驗(yàn)組患者糞便腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者腸桿菌、腸球菌、酵母菌

檢出值顯著低于治療前(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值顯著高于治療前(P<0.05)，見表5。

2.5 ADRs發(fā)生率比較 治療期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組ADRs發(fā)生率分別為11.1%和13.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.104，P=0.748)。見表6。

3 討 論

老年2型糖尿病患者的病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗和胰島素B細(xì)胞功能障礙，當(dāng)患者長期處于高血糖水平狀態(tài)下，可引起機(jī)體多系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致不良疾病預(yù)后的發(fā)生。利拉魯肽是目前臨床上糖尿病治療中備受關(guān)注的新型降糖藥物之一，持久的特點(diǎn)[6]，對(duì)老年糖尿病患者血糖及整體狀態(tài)調(diào)節(jié)具有積極作用。本研究通過比較利拉魯肽和常規(guī)治療藥物瑞舒伐他汀對(duì)老年糖尿病患者療效和安全性的影響，證明了利拉魯肽可有效控制老年糖尿病患者的血糖水平，改善炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，安全性較好，值得在臨床上應(yīng)用與推廣。

具有降糖效果

*P<0.05，與同組治療前比較;△P<0.05，與對(duì)照組治療后比較

利拉魯肽治療糖尿病主要通過改善胰島功能、抑制餐后胰高血糖的分泌、幫助調(diào)節(jié)胃排空、增加胰島B細(xì)胞新生、抑制B細(xì)胞凋亡等，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體血糖水平的控制。本研究中，試驗(yàn)組患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，與賀菲菲等[7]的研究結(jié)果一致，提示利拉魯肽能夠有效改善老年糖尿病患者的血糖，保持胰島素水平，強(qiáng)化血糖控制的成果。張麗[8]的研究顯示，糖尿病患者的炎癥指標(biāo)相對(duì)健康體檢者水平上升，伴有微炎癥狀態(tài)的糖尿病患者并發(fā)外周或中心血管并發(fā)癥的發(fā)生率較高，從而導(dǎo)致不良疾病預(yù)后的發(fā)生。本研究中，試驗(yàn)組患者TNF-α、CRP、IL-6、IL-10改善較對(duì)照組好(P<0.05)，與張衛(wèi)歡等[9]的研究結(jié)果一致，提示利拉魯肽在有效降血糖之外還能夠改善老年糖尿病患者的炎癥狀態(tài)，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展和減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生具有積極作用。糖尿病合并肥胖的患者多見，這部分患者除了糖代謝異常外，氧化應(yīng)激狀態(tài)也較差，體現(xiàn)為抗氧化能力受損，機(jī)體綜合狀態(tài)失衡[10]。因此，氧化應(yīng)激失衡狀態(tài)的調(diào)控也是糖尿病治療干預(yù)的重點(diǎn)。本研究中，試驗(yàn)組患者M(jìn)DA、SOD、T-AOC水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)，提示利拉魯肽能夠提高糖尿病患者的抗氧化能力，有效控制氧化損傷導(dǎo)致的胰島B細(xì)胞損傷，從而防止糖尿病病情進(jìn)展。

一般情況下，機(jī)體內(nèi)腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量維持在相對(duì)平衡的狀態(tài)，維持體內(nèi)正常的生理功能。在藥物、年齡和飲食的影響下，腸道菌群發(fā)生改變，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，引起多種疾病的發(fā)生。老年患者腸道生理功能逐漸下降，腸道內(nèi)菌群種類和數(shù)量可發(fā)生一定的變化，導(dǎo)致菌群紊亂，從而使炎癥因子增加，出現(xiàn)胰島素抵抗，參與糖尿病的病情進(jìn)展[11]。本研究中，治療后試驗(yàn)組患者腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)，提示利拉魯肽較傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物瑞舒伐他汀能夠更有效地改善腸道菌群紊亂，避免腸道菌群失調(diào)引起的慢性炎癥狀態(tài)，防止胰島素抵抗導(dǎo)致的糖尿病的進(jìn)展。

利拉魯肽和糖尿病常規(guī)治療藥物相比，在治療老年糖尿病患者時(shí)ADRs發(fā)生率無顯著差異，提示利拉魯肽治療老年糖尿病患者安全性較高。

本研究也存在一定的不足。首先，樣本量小，病例來源于同一家醫(yī)院，研究結(jié)論可靠性有限；第二，雖然兩組患者BMI無明顯差異，但沒有考慮中心型肥胖和四周型肥胖的差異，中心型肥胖患者由于內(nèi)臟脂肪含量多，更容易導(dǎo)致不良疾病預(yù)后；第三，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，不能判斷長期治療效果和安全性。這些問題有待擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心研究來解決。